La autoinmunidad es el sistema de respuestas inmunitarias de un organismo contra sus propias células y tejidos sanos. Cualquier enfermedad que resulte de una respuesta inmune tan aberrante se denomina "enfermedad autoinmune". Ejemplos destacados incluyen enfermedad celíaca, IBS postinfecciosa, diabetes mellitus tipo 1, púrpura de Schölein-Henloch (HSP), sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico (SLE), síndrome de Sjögren, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Addison, artritis reumatoide (AR), espondilitis anquilosante, polimiositis (PM), dermatomiositis (DM) y esclerosis múltiple (EM). Las enfermedades autoinmunes se tratan muy a menudo con esteroides.
A finales del siglo XIX se creía que el sistema inmunológico no podía reaccionar contra los propios tejidos del cuerpo. Paul Ehrlich, a principios del siglo XX, propuso el concepto de horror autotoxicus. Más tarde, Ehrlich ajustó su teoría para reconocer la posibilidad de ataques de tejido autoinmune, pero creía que ciertos mecanismos de protección innatos evitarían que la respuesta autoinmune se volviera patológica.
En 1904 esta teoría fue desafiada por el descubrimiento de una sustancia en el suero de pacientes con hemoglobinuria paroxística fría que reaccionaba con los glóbulos rojos. Durante las siguientes décadas, una serie de condiciones podrían estar relacionadas con las respuestas autoinmunes. Sin embargo, el estatus de autoridad del postulado de Ehrlich obstaculizó la comprensión de estos hallazgos. La inmunología se convirtió en una disciplina bioquímica más que clínica. En la década de 1950, la comprensión moderna de los autoanticuerpos y las enfermedades autoinmunes comenzó a extenderse.
Más recientemente se ha aceptado que las respuestas autoinmunes son una parte integral del sistema inmunológico de los vertebrados (a veces denominado "autoinmunidad natural"). La autoinmunidad no debe confundirse con la aloinmunidad.
Si bien un alto nivel de autoinmunidad no es saludable, un bajo nivel de autoinmunidad en realidad puede ser beneficioso. Llevando más allá la experiencia de un factor beneficioso en la autoinmunidad, se podría plantear la hipótesis con la intención de demostrar que la autoinmunidad es siempre un mecanismo de autodefensa del sistema de los mamíferos para sobrevivir. El sistema no pierde aleatoriamente la capacidad de distinguir entre lo propio y lo no propio, el ataque a las células puede ser la consecuencia de los procesos metabólicos cíclicos necesarios para mantener la química sanguínea en homeostasis.
En segundo lugar, la autoinmunidad puede tener un papel al permitir una respuesta inmune rápida en las primeras etapas de una infección cuando la disponibilidad de antígenos extraños limita la respuesta (es decir, cuando hay pocos patógenos presentes). En un estudio, se inyectó inhibidores de anticuerpos MHC de clase II en ratones que expresan un solo tipo de molécula de MHC de clase II (H-2b) para prevenir temporalmente la interacción T CD4+ - células MHC. Las células T CD4 + inexpertas (aquellas que no han encontrado ningún antígeno antes) recuperadas de estos ratones 36 horas después de la administración de anti-MHC mostraron una menor capacidad de respuesta al antigénica de péptido de citocromo c de paloma, según lo determinado por la fosforilación, proliferación y producción de interleucina 2 de ZAP70. Demostrando que el auto-reconocimiento del MHC (que, si es demasiado fuerte, puede contribuir a la enfermedad autoinmune) mantiene la capacidad de respuesta de las células T CD4 + cuando no hay antígenos extraños.
El trabajo pionero de Noel Rose y Ernst Witebsky en Nueva York, y Roitt y Doniach en el University College de Londres proporcionó evidencia clara de que, al menos en términos de células B productoras de anticuerpos (linfocitos B), enfermedades como la artritis reumatoide y la tirotoxicosis están asociadas con pérdida de tolerancia inmunológica, que es la capacidad de un individuo de ignorar su "yo", mientras reacciona a lo "no-yo". Esta ruptura lleva a que el sistema inmunológico desarrolle una respuesta inmunitaria eficaz y específica contra los autodeterminantes. La génesis exacta de la tolerancia inmunológica aún es difícil de alcanzar, pero se han propuesto varias teorías desde mediados del siglo XX para explicar su origen.
Tres hipótesis han ganado una amplia atención entre los inmunólogos:
Además, otras dos teorías están bajo intensa investigación:
La tolerancia también se puede diferenciar en tolerancia "central" y "periférica", dependiendo de si los mecanismos de control antes mencionados operan o no en los órganos linfoides centrales (timo y médula ósea) o en los órganos linfoides periféricos (ganglio linfático, bazo, etc., donde las células B autorreactivas pueden destruirse). Debe enfatizarse que estas teorías no son mutuamente excluyentes, y se ha ido acumulando evidencia que sugiere que todos estos mecanismos pueden contribuir activamente a la tolerancia inmunológica de los vertebrados.
Una característica desconcertante de la pérdida documentada de tolerancia observada en la autoinmunidad humana espontánea es que está casi totalmente restringida a las respuestas de autoanticuerpos producidas por los linfocitos B. La pérdida de tolerancia por parte de las células T ha sido extremadamente difícil de demostrar, y cuando hay evidencia de una respuesta anormal de las células T, generalmente no es frente al antígeno reconocido por los autoanticuerpos. Por tanto, en la artritis reumatoide hay autoanticuerpos contra IgG Fc pero aparentemente no hay una respuesta de células T correspondiente. En el lupus sistémico existen autoanticuerpos contra el ADN, que no pueden provocar una respuesta de las células T, y la evidencia limitada de las respuestas de las células T implica a los antígenos de nucleoproteínas. En la enfermedad celíaca existen autoanticuerpos contra la transglutaminasa tisular, pero la respuesta de las células T es a la proteína extraña gliadina. Esta disparidad ha llevado a la idea de que la enfermedad autoinmune humana en la mayoría de los casos (con probables excepciones, incluida la diabetes tipo I) se basa en una pérdida de tolerancia de las células B que hace uso de las respuestas normales de las células T a los antígenos extraños en una variedad de formas aberrantes.
Existe una gran cantidad de síndromes de inmunodeficiencia que presentan características clínicas y de laboratorio de autoinmunidad. La capacidad disminuida del sistema inmunológico para eliminar infecciones en estos pacientes puede ser responsable de causar autoinmunidad a través de la activación perpetua del sistema inmunológico.
Un ejemplo es la inmunodeficiencia variable común (IDCV) donde se observan múltiples enfermedades autoinmunes, por ejemplo: enfermedad inflamatoria intestinal, trombocitopenia autoinmune y enfermedad tiroidea autoinmune.
La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, una inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva, es otro ejemplo. En estos individuos se observan con frecuencia pancitopenia, erupciones cutáneas, inflamación de los ganglios linfáticos y agrandamiento del hígado y el bazo. Se cree que la causa es la presencia de múltiples infecciones virales no eliminadas debido a la falta de perforina.
Además de las infecciones crónicas y/o recurrentes, también se observan en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) muchas enfermedades autoinmunes, como artritis, anemia hemolítica autoinmune, esclerodermia y diabetes mellitus tipo 1. Las infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes y la inflamación crónica del intestino y los pulmones también se observan en la enfermedad granulomatosa crónica (EGC). La CGD es causada por la disminución de la producción de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa por los neutrófilos. Se observan mutaciones hipomórficas de RAG en pacientes con enfermedad granulomatosa de la línea media; un trastorno autoinmune que se observa comúnmente en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y linfomas de células T/NK.
Los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) también presentan eccema, manifestaciones autoinmunes, infecciones bacterianas recurrentes y linfoma.
En la poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED) también coexisten autoinmunidad e infecciones: manifestaciones autoinmunes específicas de órganos (por ejemplo, hipoparatiroidismo e insuficiencia adrenocortical) y candidiasis mucocutánea crónica.
Finalmente, la deficiencia de IgA también se asocia a veces con el desarrollo de fenómenos autoinmunitarios y atópicos.
Ciertos individuos son genéticamente susceptibles a desarrollar enfermedades autoinmunes. Esta susceptibilidad está asociada con múltiples genes más otros factores de riesgo. Los individuos con predisposición genética no siempre desarrollan enfermedades autoinmunes.
Se sospechan tres conjuntos principales de genes en muchas enfermedades autoinmunes. Estos genes están relacionados con:
Los dos primeros, que participan en el reconocimiento de antígenos, son inherentemente variables y susceptibles de recombinación. Estas variaciones permiten que el sistema inmunológico responda a una variedad muy amplia de invasores, pero también pueden dar lugar a linfocitos capaces de auto-reactividad.
Existen menos correlaciones con las moléculas de MHC de clase I. La más notable y consistente es la asociación entre HLA B27 y espondiloartropatías como la espondilitis anquilosante y la artritis reactiva. Pueden existir correlaciones entre los polimorfismos dentro de los promotores del MHC de clase II y la enfermedad autoinmune.
Las contribuciones de genes fuera del complejo MHC siguen siendo objeto de investigación, en modelos animales de enfermedad (extensos estudios genéticos de diabetes en el ratón NOD de Linda Wicker) y en pacientes (análisis de ligamiento de susceptibilidad al LES de Brian Kotzin).
Recientemente, PTPN22 se ha asociado con múltiples enfermedades autoinmunes que incluyen diabetes tipo I, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, miastenia grave, vitiligo, esclerosis sistémica, artritis idiopática juvenil y artritis psoriásica.
de enfermedades autoinmunes
Existe alguna evidencia de que el sexo de una persona también puede tener algún papel en el desarrollo de la autoinmunidad; es decir, la mayoría de las enfermedades autoinmunes están relacionadas con el sexo. Algunas enfermedades autoinmunes que los hombres tienen tanto o más probabilidades de desarrollar que las mujeres incluyen: espondilitis anquilosante, diabetes mellitus tipo 1, granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Crohn, colangitis esclerosante primaria y psoriasis.
Las razones del papel del sexo en la autoinmunidad varían. Las mujeres parecen generar respuestas inflamatorias más grandes que los hombres cuando se activa su sistema inmunológico, lo que aumenta el riesgo de autoinmunidad. La participación de los esteroides sexuales está indicada por el hecho de que muchas enfermedades autoinmunes tienden a fluctuar de acuerdo con los cambios hormonales, por ejemplo: durante el embarazo, en el ciclo menstrual o cuando se usan anticonceptivos orales. Un historial de embarazo también parece dejar un aumento persistente del riesgo de enfermedad autoinmune. Se ha sugerido que el ligero intercambio directo de células entre las madres y sus hijos durante el embarazo puede inducir autoinmunidad. Esto inclinaría el equilibrio de género en la dirección de la mujer.
Otra teoría sugiere que la alta tendencia femenina a tener autoinmunidad se debe a una inactivación desequilibrada del cromosoma X. La teoría del sesgo de inactivación de X, propuesta por Jeff Stewart de la Universidad de Princeton, se confirmó de forma experimental en la esclerodermia y la tiroiditis autoinmune. También se han propuesto otros mecanismos complejos de susceptibilidad genética ligados al cromosoma X.
Existe una interesante relación inversa entre enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunes. En áreas donde múltiples enfermedades infecciosas son endémicas, las enfermedades autoinmunes son muy raras. Lo contrario, hasta cierto punto, parece ser cierto. La hipótesis de la higiene atribuye estas correlaciones a las estrategias de manipulación inmunológica de los patógenos. Si bien tal observación ha sido calificada de diversas formas como falsa e ineficaz, según algunos estudios, la infección por parásitos está asociada con una actividad reducida de la enfermedad autoinmune.
El supuesto mecanismo es que el parásito atenúa la respuesta inmune del huésped para protegerse a sí mismo. Esto puede proporcionar un beneficio fortuito a un huésped que también padece una enfermedad autoinmune. Los detalles de la modulación inmunitaria del parásito aún no se conocen, pero pueden incluir la secreción de agentes antiinflamatorios o la interferencia con la señalización inmunitaria del huésped.
Una observación paradójica ha sido la fuerte asociación de ciertos organismos microbianos con enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, Klebsiella pneumoniae y coxsackievirus B se han correlacionado fuertemente con la espondilitis anquilosante y la diabetes mellitus tipo 1, respectivamente. Esto se ha explicado por la tendencia del organismo infectante a producir superantígenos que son capaces de activar policlonalmente los linfocitos B y producir grandes cantidades de anticuerpos de diferentes especificidades, algunos de los cuales pueden ser autorreactivos.
Ciertos agentes químicos y fármacos también pueden estar asociados con la génesis de afecciones autoinmunes o afecciones que simulan enfermedades autoinmunes. El más sorprendente de ellos es el lupus eritematoso inducido por fármacos. Por lo general, la suspensión del fármaco causante cura los síntomas en un paciente.
El tabaquismo está ahora establecido como un factor de riesgo importante tanto para la incidencia como para la gravedad de la artritis reumatoide. Esto puede estar relacionado con la citrulinación anormal de proteínas, ya que los efectos del tabaquismo se correlacionan con la presencia de anticuerpos contra péptidos citrulinados.
Se cree que varios mecanismos intervienen en la patogenia de las enfermedades autoinmunes, en un contexto de predisposición genética y modulación ambiental. Va más allá del alcance de este artículo discutir cada uno de estos mecanismos de manera exhaustiva, pero se ha descrito un resumen de algunos de los mecanismos importantes:
Se están investigando las funciones de los tipos de células inmunorreguladoras especializadas, como las células T reguladoras, las células NKT y las células T γδ en la patogenia de las enfermedades autoinmunes.
Las enfermedades autoinmunes se pueden dividir ampliamente en trastornos autoinmunitarios sistémicos y específicos de órganos o localizados, según las principales características clínico-patológicas de cada enfermedad.
Utilizando el esquema de clasificación tradicional de “órgano específico” y “órgano no-específico”, muchas enfermedades se han agrupado bajo el paraguas de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, muchos trastornos humanos inflamatorios crónicos carecen de las asociaciones reveladoras de la inmunopatología impulsada por las células B y T. Se ha establecido firmemente que la "inflamación contra uno mismo" del tejido no depende necesariamente de respuestas anormales de las células T y B.
Esto ha llevado a la reciente propuesta de que el espectro de la autoinmunidad debe considerarse a lo largo de un “continuo de enfermedades inmunológicas”, con las enfermedades autoinmunes clásicas en un extremo y las enfermedades impulsadas por el sistema inmunológico innato en el otro extremo. Dentro de este esquema, se puede incluir el espectro completo de autoinmunidad. Se puede ver que muchas enfermedades autoinmunes humanas comunes tienen una inmunopatología mediada por inmunidad innata sustancial usando este nuevo esquema. Esteesquema de clasificación tiene implicaciones para comprender los mecanismos de la enfermedad y para el desarrollo de la terapia.
El diagnóstico de trastornos autoinmunitarios se basa en gran medida en la historia y el examen físico precisos del paciente y en un alto índice de sospecha. en un contexto de ciertas anomalías en las pruebas de laboratorio de rutina (por ejemplo, proteína C reactiva elevada).
En varios trastornos sistémicos, pueden emplearse ensayos serológicos que pueden detectar autoanticuerpos específicos. Los trastornos localizados se diagnostican mejor mediante inmunofluorescencia de muestras de biopsia.
Los autoanticuerpos se utilizan para diagnosticar muchas enfermedades autoinmunes. Los niveles de autoanticuerpos se miden para determinar el progreso de la enfermedad.
Los tratamientos para las enfermedades autoinmunes han sido tradicionalmente inmunosupresores, antiinflamatorios o paliativos. El manejo de la inflamación es fundamental en las enfermedades autoinmunes. Las terapias no inmunológicas, como el reemplazo hormonal en la tiroiditis de Hashimoto o la diabetes mellitus tipo 1, tratan los resultados de la respuesta autoagresiva, por lo que estos son tratamientos paliativos. La manipulación dietética limita la gravedad de la enfermedad celíaca. El tratamiento con esteroides o AINE limita los síntomas inflamatorios de muchas enfermedades. La IVIG se utiliza para CIDP y GBS. Se ha demostrado que las terapias inmunomoduladoras específicas, como los antagonistas del TNFα (por ejemplo, etanercept), el agente reductor de células B rituximab, el receptor anti-IL-6 tocilizumab y el bloqueador de coestimulación abatacept, son útiles en el tratamiento de la AR. Algunas de estas inmunoterapias pueden estar asociadas con un mayor riesgo de efectos adversos, como la susceptibilidad a las infecciones.
La terapia con helmintos es un enfoque experimental que implica la inoculación del paciente con nematodos intestinales parásitos específicos (helmintos). Actualmente existen dos tratamientos estrechamente relacionados disponibles, la inoculación con Necator americanus, comúnmente conocido como anquilostomas, o Trichuris Suis Ova, comúnmente conocido como Huevos de Whipworm.
La vacunación con células T también se está explorando como una posible terapia futura para los trastornos autoinmunes.
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