Para la Copa Mundial de Fútbol de 2010, la CAF contó con cinco cupos directos más el cupo de Sudáfrica por derecho de anfitrión del evento. Todos los equipos miembros de la federación se inscribieron para participar en el proceso clasificatorio, aunque Santo Tomé y Príncipe y la República Centroafricana se retiraron antes de jugar sus encuentros.
El proceso consta inicialmente de unos partidos preliminares para reducir la lista de participantes a 48, los que luego serán divididos en doce grupos de cuatro equipos que jugarán un sistema de todos contra todos. Los doce ganadores y los ocho mejores segundos lugares pasarán a la segunda ronda en que se dividirán en cinco grupos de cuatro equipos. Los ganadores de cada grupo clasificarán a la fase final de la Copa Mundial.
Este evento sirvió además como proceso clasificatorio para la Copa Africana de Naciones de 2010 realizada en Angola, pasando a la ronda final de dicho evento los tres mejores equipos de cada uno de los grupos de la segunda ronda. Por esta razón, Sudáfrica participará en el proceso clasificatorio a pesar de que ya se encuentra clasificada al Mundial; de igual forma, Angola jugará el proceso clasificatorio a la Copa Africana de Naciones aun cuando está clasificada a dicha competición. En caso de que Sudáfrica alcance el liderato de un grupo, el segundo lugar clasificará al Mundial. De forma similar, si Angola queda entre los tres mejores equipos de un grupo, el cuarto lugar pasará a la Copa Africana de Naciones.
Para reducir la lista a 48 equipos participantes, los diez equipos más bajos de la clasificación mundial de la FIFA del mes de julio de 2007 se enfrentaron en una ronda preliminar. Cinco parejas fueron formadas para realizar partidos de ida y vuelta entre ellas:
Sin embargo, Santo Tomé y Príncipe y la República Centroafricana se retiraron antes de jugar sus encuentros, por lo que el proceso fue reformado. Seychelles y Suazilandia, los dos equipos mejor indexados de los diez iniciales, pasaron a la siguiente ronda y las parejas fueron sorteadas nuevamente. Debido a la imposibilidad de realizar sus partidos de local, Somalia jugaría solamente el partido de visitante.
Los 48 clasificados fueron divididos en doce grupos de cuatro equipos cada uno, los cuales se enfrentaron todos contra todos a lo largo de 2008. Los doce ganadores y los ocho mejores segundos avanzaron a la segunda fase de grupos.
Camerún
Nigeria
Costa de Marfil
Marruecos
Ghana
Túnez
Egipto
Guinea
Senegal
Malí
Angola
Togo
Zambia
Sudáfrica
Cabo Verde
RD Congo
Argelia
Burkina Faso
Benín
Mozambique
Libia
Etiopía
Congo
Zimbabue
Uganda
Botsuana
Guinea Ecuatorial
Tanzania
Gabón
Malaui
Sudán
Burundi
Liberia
Ruanda
Eritrea
Namibia
Gambia
Mauricio
Kenia
Chad
Lesoto
Mauritania
Níger
Suazilandia
Seychelles
Sierra Leona
Madagascar
Yibuti
En celeste los que clasificaron al Mundial y a la Copa Africana de Naciones de 2010, en violeta los que clasificaron solo a la Copa Africana de Naciones de 2010.
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