La progesterona, también conocida como P4 o pregn-4-en-3,20-diona, es una hormona esteroide C-21 involucrada en el ciclo menstrual femenino, el embarazo (promueve la gestación) y la embriogénesis, tanto en los seres humanos como en otras especies. La progesterona pertenece a una clase de hormonas llamadas progestágenos, y es el principal progestágeno humano de origen natural. Su fuente principal son el ovario (cuerpo lúteo) y la placenta, aunque también puede sintetizarse en las glándulas adrenales y en el hígado.
La progesterona es una de las hormonas sexuales que se desarrollan en la pubertad y en la adolescencia en el sexo femenino, y actúa principalmente durante la segunda parte del ciclo menstrual, parando los cambios endometriales que inducen los estrógenos y estimulando los cambios madurativos, preparando así al endometrio para la implantación del embrión. La progesterona también se encarga de engrosar y mantener sujeto al endometrio en el útero: cuando disminuye su concentración el endometrio se desprende, produciendo la menstruación. Es la hormona responsable del desarrollo de caracteres sexuales secundarios en una mujer, y sirve para mantener el embarazo.
Además de ejercer su función en el endometrio, esta hormona actúa en otros tejidos como las mamas, produciendo tensión mamaria. Esto se debe al aumento del tamaño de las glándulas mamarias. También actúa a nivel digestivo, su efecto miorrelajante puede dar lugar a diarrea. Precisamente este efecto miorrelajante es el que permite que el útero no se contraiga favoreciendo la implantación del embrión. Otra de las consecuencias de la miorrelajación es la sensación de cansancio y somnolencia. Todos estos síntomas suelen estar asociados al periodo de la menstruación, pues en esta fase del ciclo los niveles de progesterona están más elevados.
La progesterona se descubrió independientemente en cuatro grupos de investigación.
Willard Myron Allen co-descubrió la progesterona con su profesor de anatomía George Washington Corner en la Facultad de Medicina de la Universidad de Rochester en 1933. Allen determinó primero su punto de fusión, peso molecular, y estructura molecular parcial. Él también le dio el nombre progesterone derivado de progestational steroidal ketone.
Como otros esteroides, la estructura de la progesterona consiste en cuatro hidrocarburos cíclicos interconectados, con grupos funcionales de cetona y oxigenados, como también dos sustituyentes metilo.
La progesterona se produce en los ovarios (más específicamente en el cuerpo lúteo después de la ovulación), en las glándulas suprarrenales (cerca del riñón) y, durante el embarazo, en la placenta. La progesterona también se almacena en el tejido adiposo (la grasa).
En los seres humanos se producen cantidades crecientes de progesterona durante el embarazo:
Se ha detectado progesterona en al menos una planta, Juglans regia. Además, hay esteroides parecidos a la progesterona en la Dioscorea mexicana, una planta de la familia de los ñames, nativa de México. Contiene un esteroide llamado diosgenina, que es tomado de la planta y convertido en progesterona. Se pueden encontrar también diosgenina y progesterona en otras especies de Dioscorea.
Otra planta que contiene sustancias fácilmente convertibles a progesterona es la Dioscorea pseudojaponica, nativa de Taiwán. Algunas investigaciones han demostrado que el ñame taiwanés contiene saponinas, un esteroide que puede convertirse en diosgenina y luego en progesterona.
Muchas otras especies Dioscorea de la familia de los ñames contienen sustancias esteroides que podrían dar lugar a progesterona. Entre las más notables están Dioscorea villosa y Dioscorea polygonoides. Un estudio demostró que la Dioscorea villosa contiene 3,5% de diosgenina. Se ha encontrado que la Dioscorea polygonoides contiene un 2,64% de diosgenina, demostrado por una cromatografía de gases-espectrometría de masas. Muchas de las especies Dioscorea que se originan de la familia del ñame crecen en países con climas tropicales y subtropicales.
En los mamíferos, la progesterona (6), tal como todas las hormonas esteroides, se sintetiza a partir de la pregnenolona (3), que a su vez deriva del colesterol (1) (véase la parte superior de la figura a la derecha).
El colesterol (1) sufre una oxidación doble para producir 20,22-hidroxicolesterol (2). Este diol vecinal se oxida luego con la pérdida de la cadena lateral que comienza en la posición C-22, produciendo la pregnenolona (3). Esta reacción la cataliza el citocromo P450scc. La conversión de pregnenolona a progesterona tiene lugar en dos pasos. Primero, el grupo 3-hidroxilo se oxida a cetona (4) y segundo, el doble enlace se isomeriza desde C-5 a C-4, a través de una reacción de tautomerización cetona/enol catalizada por la 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
La progesterona (véase la mitad inferior de la figura a la derecha) es a su vez el precursor del mineralocorticoide aldosterona y, después de su conversión a 17-hidroxiprogesterona (otro progestágeno natural), del cortisol y la androstenediona. La androstenediona puede ser convertida en testosterona y estrona.
La pregnenolona y progesterona también pueden ser sintetizadas por la levadura.
En 1940, Russell Marker desarrolló para la compañía farmacéutica Parke-Davis un procedimiento económico de semisíntesis de la progesterona a partir del esteroide diosgenina aislado de los ñames (véase la figura a la derecha). Esta síntesis se conoce como la degradación de Marker. También se han reportado varias semisíntesis adicionales de progesterona a partir de diversos esteroides. Por ejemplo, la cortisona puede ser desoxigenada simultáneamente en las posiciones C-17 y C-21 mediante el tratamiento con yodotrimetilsilano en cloroformo para producir 11-ceto-progesterona (cetogestina), que a su vez puede reducirse en la posición-11 para obtener la progesterona.
En 1971, William Summer Johnson consiguió una síntesis total de la progesterona (véase la figura a la derecha). La síntesis empieza haciendo reaccionar la sal de fosfonio 7 con fenillitio para producir un iluro de fosfonio 8. El iluro 8 se hace reaccionar con un aldehído para producir el alqueno 9. Los grupos protectores cetales de 9 se hidrolizan para producir la dicetona 10, que a su vez se cicla para formar la ciclopentenona 11. La cetona de 11 se hace reaccionar con metil-litio para obtener el alcohol terciario 12, que a su vez se trata con ácido para producir el catión terciario 13. El paso clave de la síntesis es la ciclación catión-π de 13 en la que los anillos B, C y D de los esteroides se forman simultáneamente para producir 14. Este paso se asemeja a la reacción de ciclación catiónica utilizada en la biosíntesis de esteroides y por lo tanto, se conoce como biomimético. En el siguiente paso el ortoéster enol se hidroliza para producir la cetona 15. Luego, el anillo-A ciclopenteno se abre mediante oxidación con ozono para producir 16. Finalmente, la dicetona 17 se somete a una condensación aldólica intramolecular mediante un tratamiento con hidróxido de potasio acuoso para producir la progesterona.
En las mujeres, la concentración de progesterona es relativamente baja durante la fase preovulatoria del ciclo menstrual, sube después de la ovulación y se mantiene elevada durante la fase lútea, como muestra el diagrama. La concentración de progesterona tiende a ser <2 ng/ml antes de la ovulación y >5 ng/ml después de la ovulación. En el embarazo la concentración de progesterona se mantiene inicialmente en valores lúteos. Con el inicio del cambio lúteo-placentario en el embarazo la concentración empieza a subir y puede alcanzar los 100 o 200 ng/ml al término del embarazo. Se ha discutido si una disminución de progesterona es o no fundamental para la iniciación del parto y puede que esto sea dieferente entre especies. Después del parto y durante la lactancia la concentración de progesterona es muy baja.
La concentración de progesterona es relativamente baja en niños y en mujeres posmenopáusicas. Los varones adultos muestran valores similares a los de la fase folicular del ciclo menstrual en las mujeres.
La progesterona ejerce su acción principal a través del receptor de progesterona intracelular, aunque también existe un receptor unido a membrana denominado PGRMC1 y que es responsable de varias alteraciones de la fertilidad, aunque aún es poco difundido. Además, la progesterona es un antagonista muy potente del receptor de mineralcorticoides (el receptor de la aldosterona y otros mineralocorticoides). La progesterona previene la activación de los receptores de mineralcorticoides al unirse a estos receptores con una afinidad que supera incluso los de la aldosterona y otros corticosteroides, como el cortisol y la corticosterona.
La progesterona tiene una serie de efectos fisiológicos que son amplificados en la presencia de estrógenos. Los estrógenos a través de los receptores de estrógenos regulan al alza la expresión génica de los receptores de progesterona. También, niveles elevados de progesterona reducen fuertemente la actividad de la aldosterona de retener sodio, resultando en natriuresis y una reducción en el volumen del líquido extracelular. Por otra parte, la abstinencia de progesterona es asociado con un aumento temporal en la retención de sodio (natriuresis reducido, con un incremento en el volumen del líquido extracelular) debido al incremento compensatorio en la producción de aldosterona, que lucha contra el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides por los niveles previamente elevados de progesterona.
La progesterona tiene efectos claves vía una señalización no genómica en la esperma humana a medida que migran a través del tracto femenino antes de que la fertilización ocurra, aunque los receptores aún no han sido identificados. La caracterización detallada de los acontecimientos que ocurren en el esperma en respuesta a la progesterona ha elucidado ciertos eventos, incluyendo tránsitos de calcio intracelular y cambios mantenidos, oscilaciones lentas de calcio, ahora se piensa que posiblemente regulan la motilidad. Interesantemente la progesterona también ha demostrado producir efectos en los espermatozoides del pulpo.
La progesterona modula la actividad de los canales de cationes de los espermatozoides (CatSper) Ca2+. Dado que los óvulos liberan progesterona, el espermatozoide podría usar la progesterona como señal de recalada para nadar hacia el óvulo (quimiotaxis). Por lo tanto, las sustancias que bloquean el sitio de unión de la progesterona en los canales CatSper podrían ser utilizado en la anticoncepción masculina.
La progesterona es a veces llamada la "hormona del embarazo", y tiene muchas funciones relacionadas el desarrollo del feto:
El feto metaboliza la progesterona placentaria en la producción de esteroides adrenales.
La progesterona, como la pregnenolona y dehidroepiandrosterona, pertenece al grupo de neuroesteroides. Puede ser sintetizado dentro del sistema nervioso central y también sirve como un precursor de otro importante neuroesteroide, la alopregnanolona.
Los neuroesteroides afectan el funcionamiento de las sinapsis, son neuroprotectores, y afectan la mielinización. Son investigados por su potencial de mejorar la memoria y habilidad cognitiva. La progesterona afecta la regulación de los genes apoptóticos.
Sus efectos como neuroesteroide funcionan predominantemente a través de la vía beta GSK-3, como un inhibidor. (Otros inhibidores beta GSK-3 incluyen estabilizadores del ánimo bipolares, litio y ácido valproico.)
La progesterona en forma de píldoras (en realidad una versión sintética, como un progestágeno) tomada a 400 mg como es citado por la patente puede causar una mayor retención de líquidos, que puede resultar en epilepsia, migraña, asma, disfunción renal o cardiaca. Puede desarrollarse coágulos sanguíneos que pueden ocasionar accidentes cerebrovasculares y ataques al corazón, lo que puede conducir a la muerte o discapacidad a largo plazo; embolia pulmonar o cáncer de mama también pueden desarrollarse como resultado del tratamiento con progesterona. La progesterona se asocia con un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas, tales como tromboflebitis, enfermedades cerebrovasculares, embolia pulmonar y trombosis retinal.
Los efectos adversos comunes incluyen calambres, dolor abdominal, dolor óseo, dolor perineal, dolor de cabeza, artralgia, estreñimiento, dispareunia, nocturia, diarrea, náuseas, vómitos, ampliación de mama, dolor en las articulaciones, flatulencia, sofocos, disminución de la libido, sed, aumento del apetito, nerviosismo, somnolencia, micción excesiva durante la noche. Los efectos psiquiátricos incluyen depresión, cambios de humor, inestabilidad emocional, agresión, llanto anormal, insomnio, falta de memoria, trastornos del sueño.
Los efectos adversos menos frecuentes que pueden presentarse incluyen alergias, anemia, hinchazón, fatiga, temblores, urticaria, dolor, conjuntivitis, mareos, vómitos, mialgias, dolor de espalda, dolor en los senos, prurito genital, infección por hongos genitales, infección del tracto respiratorio superior, cistitis, disuria, astenia, xeroftalmia, síncope, dismenorrea, tensión premenstrual, gastritis, infección del tracto urinario, flujo vaginal, faringitis, sudoración, hiperventilación, sequedad vaginal, disnea, fiebre, edema, síntomas de gripe, sequedad de boca, rinitis, dolor de piernas, decoloración de la piel, trastornos de la piel, seborrea, sinusitis, acné.
Investigaciones actuales sugieren que la progesterona juega un papel importante en la señalización de la liberación de insulina y la función pancreática, y podría afectar la susceptibilidad a la diabetes. Se ha demostrado que las mujeres con altos niveles de progesterona durante el embarazo tienen más probabilidades de desarrollar anormalidades en la glucosa.
El uso de la progesterona y sus análogos tienen muchas aplicaciones médicas, tanto para hacer frente a situaciones críticas como para hacer frente a la disminución a largo plazo de los niveles de progesterona natural. Debido a la baja biodisponibilidad de la progesterona por vía oral, muchos progestágenos sintéticos han sido diseñados con una biodisponibilidad oral mejorada. La progesterona fue aprobada por la FDA de los Estados Unidos como un gel vaginal el 31 de julio de 1997, en cápsula oral el 14 de mayo de 1998 en inyección el 25 de abril de 2001 y como un inserto vaginal el 21 de junio de 2007. En Italia y España, la progesterona se vende bajo la marca Progeffik.
La vía de administración afecta el efecto de la droga. Por vía oral, la progesterona tiene una amplia gama en la variabilidad en la absorción y biodisponibilidad de persona a persona, mientras que los progestágenos sintéticos se absorben rápidamente, con una vida media más larga que la progesterona y mantienen niveles estables en la sangre.
La progesterona no se disuelve en agua y no se absorbe bien por vía oral a menos que sea micronizada en aceite. Los productos de progesterona a menudo se venden como cápsulas conteniendo progesterona micronizada en aceite. La progesterona también puede ser administrada a través de supositorios o pesarios vaginales o rectales, transdérmicamente a través de geles o cremas, o vía inyección (aunque este último tiene una corta vida media requiriendo una administración diaria).
Los productos de "progesterona natural" derivados del ñame no requieren receta médica, pero no existe evidencia que el cuerpo humano pueda convertir su ingrediente activo (la diosgenina, el esteroide de la planta que es químicamente convertido para producir la progesterona industrialmente) en progesterona.
Un estudio posterior y más grande mostró que la progesterona vaginal no era mejor que el placebo en la prevención del parto prematuro recurrente en mujeres con antecedentes de un parto prematuro previo, pero un análisis planificado secundario de los datos de este ensayo mostró que las mujeres con un cuello uterino corto al inicio del estudio en el ensayo obtenían dos ventajas: reducir la cantidad de partos de menos de 32 semanas y reducir la frecuencia y tiempo que sus bebés estuvieron en cuidados intensivos. En otro ensayo, la progesterona vaginal demostró ser mejor que el placebo en la prevención del parto prematuro antes de las 34 semanas en mujeres con un cuello extremadamente corto en la línea base. Un editorial de Roberto Romero analiza el papel de la longitud cervical ecográfica en la identificación de los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con progesterona.
Nótese que los métodos de anticoncepción hormonal no contienen progesterona, sino una progestina.
La progesterona podría afectar el comportamiento masculino.
La progesterona está comenzando a ser utilizada en el tratamiento de la enfermedad de la piel hidradenitis supurativa.
Estudios anteriores han demostrado que la progesterona apoya el desarrollo normal de las neuronas en el cerebro, y que la hormona tiene un efecto protector sobre el tejido cerebral dañado. Se ha observado en modelos de animales que las mujeres tienen una menor susceptibilidad a lesiones cerebrales traumáticas y este efecto protector ha planteado la hipótesis de que es causada por el aumento de los niveles circulantes de estrógeno y progesterona en las mujeres. Una serie de estudios adicionales en animales han confirmado que la progesterona tiene un efecto neuroprotector cuando se administra poco después de una lesión cerebral traumática. Se han reportado resultados alentadores en ensayos clínicos con humanos.
El mecanismo de los efectos protectores de la progesterona podría ser la reducción de la inflamación que le sigue a un trauma cerebral.
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