La Glucoproteína-P 1 (glucoproteína de permeabilidad, abreviada como P-gp o Pgp) (en inglés, conocida como multidrug resistance protein 1 (MDR1) o ATP-binding cassette sub-family B member 1, ABCB1), también clúster de diferenciación 243 (CD243).
La P-gp es una glucoproteína muy importante en la membrana celular ya que expulsa gran cantidad de sustancias al exterior de la célula. Crea un flujo de expulsión de la célula dependiente de ATP con una amplia especificidad de sustrato. Existe en animales, hongos y bacterias, y surgió como un mecanismo de defensa contra sustancias xenobióticas.
La P-gp está ampliamente distribuida y se expresa en las células del epitelio intestinal, donde expulsa xenobióticos (como toxinas o fármacos) previamente absorbidos hacia el lumen intestinal; en las células del hígado donde secreta estas sustancias hacia los conductos biliares; en las células del riñón donde secreta estos xenobióticos hacia los túbulos urinarios, y en las células del endotelio capilar formando parte de la barrera hematoencefálica y la hematotesticular. Algunas células tumorales también expresan gran cantidad de P-gp, siendo esta una causa importante de la multirresistencia a los fármacos de algunos cánceres.
La P-gp en humanos está codificada por el gen ABCB1 y constituye un transportador del tipo ABC, responsable del transporte de una amplia variedad de sustratos a través de membranas intra y extracelulares, y pertenece a la subfamilia DMR/TAP.
La P-gp fue descubierta en 1971 por Victor Ling.
La P-gp pertenece a la superfamilia de los transportadores ABC. Estas proteínas transportan diversas moléculas a través de membranas extra e intracelulares, y sus genes se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). La P-gp es un miembro de la subfamilia MDR / TAP, involucrados en la resistencia a múltiples fármacos. La P-gp es una bomba de flujo de salida de fármacos dependiente de ATP de compuestos xenobióticos con amplia especificidad de sustrato. Es responsable de la disminución de la acumulación del fármaco en células resistentes a múltiples fármacos, y a menudo interviene en el desarrollo de resistencia a los fármacos contra el cáncer. Esta proteína también funciona como un transportador en la barrera hematoencefálica.
La P-gp transporta diversos sustratos a través de la membrana celular, incluyendo:
Su capacidad para el transporte de los sustratos mencionados pone de manifiesto la gran cantidad de funciones de la P-gp, entre las que se incluyen:
La P-gp puede ser inhibida por gran cantidad de fármacos, tales como:
La P-gp es una glucoproteína transmembranal de unos 170 kDa, e incluye una glucosilación N-terminal de 10-15 kDa. El extremo N-terminal de la molécula contiene 6 dominios transmembrana, seguidos por un gran dominio citoplasmático con un sitio de unión de ATP; y una segunda sección con otros 6 dominios transmembrana y un nuevo sitio de unión de ATP que muestra una similitud de aminoácidos de un 65% con la primera parte del polipéptido. En 2009 se determinó la primera estructura de una P-gp de un mamífero (3G5U). La estructura fue determinada a partir del producto del gen MDR3 de un ratón expresado en la levadura Pichia pastoris. La estructura de la P-gp de ratón es similar a la del transportador ABC bacteriano llamado MsbA (3B5W y 3B5X), que adopta una conformación orientada hacia dentro, lo cual se cree que es importante para la unión especifica del sustrato a lo largo de la cara interna de la membrana. También se ha determinado la estructura de algunos componentes adicionales de la P-gp, como 3G60 y 3G61, lo cual ha revelado los sitios de unión de dos péptidos sustratos/inhibidores diferentes. La conformación del lugar de unión de la P-gp se alinea con la cadena lateral de los aminoácidos aromáticos. De cualquier manera, la estructura de la P-gp murina es incompleta, ya que falta la secuencia de una cadena intermedia, esencial para el reconocimiento del sustrato y la hidrólisis del ATP. Utilizando simulaciones de dinámica molecular, se ha podido demostrar que esta secuencia tiene un impacto directo en la estabilidad estructural del transportador (en el dominio de unión del nucleótido) y define un menor límite para la conformación interna de unión de fármacos.
El sustrato se une a la P-gp ya sea desde una apertura colocada hacia el interior de la membrana o desde la parte citoplasmática de la proteína, y a continuación se une el ATP por el dominio citoplasmático. Una vez que se han producido ambas uniones, la hidrólisis del ATP desplaza el sustrato hacia una posición determinada para que sea excretada de la célula. Así, la liberación de un grupo fosfato se produce a la vez que la excreción del sustrato. Se libera Adenosín difosfato (ADP), y una nueva molécula de ATP se coloca en otro lugar de unión específico para él. Una nueva hidrólisis junto con la liberación de ADP y fosfato restablece la conformación original de la proteína, por lo que el proceso puede empezar de nuevo.
La P-gp se expresa principalmente en determinados tipos de células del hígado, páncreas, riñón, colon y yeyuno. También puede encontrarse en las células endoteliales capilares del cerebro.
La actividad de esta proteína se puede determinar tanto por ATPasa de membrana como por ensayos de calceína celular. El verapamilo radiactivo se puede usar para medir la función de la P-gp mediante la técnica de tomografía por emisión de positrones.
La P-gp se clonó y se caracterizó por primera vez en 1976. Se demostró que era la responsable de la resistencia a múltiples fármacos en células cancerosas mutantes cultivadas, que habían desarrollado resistencia a fármacos citotóxicos. La estructura de la P-gp se determinó en 2009 mediante cristalografía de rayos X.
Escribe un comentario o lo que quieras sobre P-glicoproteína (directo, no tienes que registrarte)
Comentarios
(de más nuevos a más antiguos)