Simvastatina
La simvastatina o sinvastatina es un fármaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre. Su importancia es grande, dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular.
Se obtuvo sintéticamente a partir de un producto de la fermentación del Aspergillus terreus. Junto al resto de fármacos del grupo es una de las manifestaciones más hermosas de la moderna farmacología, pues se buscaron tras definirse exactamente la diana terapéutica donde se deseaba que actuaran. Conocida la misma, se inició la búsqueda de sustancias que cumplieran los requisitos exigidos para el bloqueo del receptor hasta que se lograron encontrar las primeras moléculas, que se fueron perfeccionando hasta conseguir las actuales estatinas.
La simvastatina es un polvo cristalino de color blanco, que es prácticamente insoluble en agua y soluble en cloroformo, metanol y etanol. Es realmente una lactona, y es su metabolito β-hidroxilado (β-hidroxiácido de simvastatina o simvastatina ácida) el que presenta actividad farmacológica.
Oral.
Se absorbe por vía oral, sin verse interferida esta absorción por los alimentos. Tras la administración de una dosis única se alcanza la concentración máxima plasmática a las dos horas.
En pacientes ancianos, los niveles de concentración máxima plasmática están elevados en un 45%, lo cual, si bien no tiene repercusión clínica en dosis habituales, sí que puede tener trascendencia con dosis cercanas a las máximas estudiadas (120 mg en dosis única). La administración de dosis múltiples no produce acumulación del producto, por lo que se recomienda en dosis única.
Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido se unen intensamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 95%). Cruza la barrera hematoencefálica, así como la placentaria, desconociéndose si aparece en la leche de madres lactantes que tomen el fármaco.
La simvastatina sufre un intenso efecto de primer paso hepático, por lo que la biodisponibilidad es baja (<5%). Los principales metabolitos activos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el β-hidroxiácido de simvastatina y su 6'-hidroxi, 6'-hidroximetil, y 6'-exometileno derivados. La simvastatina es un sustrato de CYP3A4, aunque parece que no actúa como inhibidor del mismo. Así pues, sus niveles plasmáticos pueden verse modificados por otros fármacos sustrato del CYP3A4, mientras que el efecto no va en sentido inverso. Esto es muy interesante a la hora de comprender algunas de sus interacciones.
La administración conjunta con gemfibrozilo aumenta los niveles máximos plasmáticos de simvastatina hasta en un 185%, mientras que la administración conjunta con fenofibrato no produjo modificaciones en los mismos.
El 13% de la dosis se excreta en la orina y el 60% en las heces.
El β-hidroxiácido de simvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.
La reacción concreta sería
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.
Como consecuencia peters de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL , así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se reducen. Estos efectos, así como su repercusión en la disminución del riesgo cardiovascular en general de las estatinas, han sido ampliamente estudiados mediante ensayos clínicos:
Como ya se comentó anteriormente, tanto los fibratos como la niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a la simvastatina. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4. Los estudios realizados con fenofibrato hacen pensar que esta asociación estaría libre de tal riesgo, no habiéndose realizado estudios con otros fibratos.
Una gran parte de las interacciones de la simvastatina, como del resto de las estatinas, vendrá determinada por el hecho de ser sustrato de la CYP3A4. Así, en relación con el metabolismo hepático nos podemos encontrar:
Potentes
Otros
La simvastatina es usada para el control de la hipercolesterolemia y en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Su uso parece disminuir la incidencia de enfermedad de Parkinson y de demencia, aunque los estudios en este campo son, todavía, incipientes., Igualmente algunos autores tienen en estudio la utilidad de la simvastatina para acortar la duración e intensidad del shock séptico alterando los niveles de la IL-6. También se plantea su posible utilización en pacientes con osteoporosis, situación en la que parece que la simvastatina mejora la formación de nuevo hueso.
Son cientos los estudios realizados sobre la simvastatina para corroborar su eficacia tanto en la prevención primaria como secundaria de la enfermedad cardiovascular, o incluso para compararla con otros fármacos hipolipemiantes. Por su potencia estadística o la calidad del diseño, podemos destacar:
Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios de la CIOSM.
Serán contraindicaciones absolutas:
Serán contraindicaciones relativas (se puede tomar pero será necesario un especial control médico):
Comprimidos de 10, 20, 40 y 80 mg.
Entre los excipientes habituales para este producto nos podemos encontrar: