Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de un gen normal llamado protooncogén. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer. En el ser humano se han identificado y secuenciado más de 62 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogéneo de genes.
En un individuo humano sano, existen más de 30000 billones de células que viven en un condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferación, para asegurar que el tamaño de los diferentes órganos está coordinado y de acuerdo con la talla del individuo. Por ello, las células solo proliferan cuando reciben señales muy específicas que provienen de otras células vecinas. Las células cancerosas, sin embargo, violan este esquema: ignoran todas las señales que reciben del exterior, y siguen sus propios esquemas de proliferación, invadiendo no solo los espacios adyacentes, sino también sitios alejados del lugar de origen, a través del proceso de metástasis. Desde este punto de vista, las células cancerosas pueden considerarse como células "asociales", que no siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su supervivencia.
Todas las células de un tumor proceden de una única célula (pertenecen a un mismo clon), un ancestro común que en un momento dado (puede que décadas antes de la detección del tumor) inició un programa inadecuado de proliferación. Esta transformación maligna se produce por acumulación de mutaciones en un conjunto de genes muy específico. Existen dos clases de genes, que en conjunto representan una proporción muy pequeña del conjunto del genoma, que juegan un papel fundamental en el inicio de la progresión tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la regulación del ciclo vital de la célula: el conjunto de sucesos que definen cuándo una célula debe crecer y proliferar. Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones:
Para que un cáncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al menos media docena de mutaciones que afecten a varios genes reguladores. Sin embargo, otros tipos de genes también pueden participar en la malignidad, facilitando la capacidad invasiva del tumor (por ejemplo, mutaciones en las proteínas del citoesqueleto que favorecen la motilidad celular).
Los oncogenes proceden de genes reguladores, los protooncogenes. Muchos protooncogenes participan en cascadas de señalización que reciben, integran y transmiten señales de proliferación provenientes del exterior, ejecutando programas específicos mediante la expresión de genes concretos que ponen en marcha la maquinaria celular de crecimiento y entrada en el ciclo celular. Esta señalización se transmite de una célula a otra en un tejido, y normalmente se inicia debido a la secreción de factores de crecimiento a partir de diferentes tipos celulares (por ejemplo, los fibroblastos durante la cicatrización). Estos factores de crecimiento pasan a través de los espacios intercelulares, y son reconocidos por receptores de membrana específicos para esa molécula. Los receptores de membrana son proteínas que presentan un extremo hacia el exterior celular y otro hacia el interior. Cuando un factor de crecimiento se asocia a su receptor, este transmite una señal hacia el citoplasma, produciendo un cambio en la conformación de una o varias proteínas, que se transmite en forma de cascada, hasta activar en el núcleo la expresión de los genes adecuados para responder a la señal emitida. Cuando se producen mutaciones que desregulan algunos de estos procesos, de manera que se mantienen activados cuando deberían permanecer detenidos, el crecimiento celular deviene anárquico.
Los protooncogenes son por tanto genes normales responsables de la codificación de proteínas nucleares, citoplasmáticas y de membrana, que intervienen en la homeostasis celular, es decir, en el mantenimiento del equilibrio de las funciones celulares, por lo que su nivel de expresión está estrictamente regulado. Muchos protooncogenes están muy expresados durante ciertas etapas del ciclo celular y/o muy relacionadas con determinadas fases del desarrollo embrionario.
En todas las células del organismo existen muchos protooncogenes y cuando un grupo de ellos se altera, puede precipitarse la transformación maligna de la célula o el desarrollo de un cáncer. Los protooncogenes existen en muchas especies de organismos pluricelulares, estando bien conservados entre diferentes especies, mientras que distintos protooncogenes pueden no ser parecidos dentro de una especie en concreto.
En algunos casos, los oncogenes virales proceden de genes celulares que en algún momento fueron secuestrados por el virus, y mutaron, dando como resultado un oncogén. Por lo tanto, a los oncogenes no mutados que se encuentran en las células normales, se les llama protooncogenes, y a los mutados, oncogenes. Los oncogenes se designan con tres letras, por ejemplo src por el virus del sarcoma de Rous. A la forma viral o maligna del oncogén se le antepone una v (v-src) y a la forma benigna, normal o celular se le antepone una c (c-src). Un gran número de oncogenes identificados en retrovirus entra dentro de este grupo, por ejemplo los oncogenes abl, erb-B, fes, fms, fos/jun, kit, raf, myc, H-ras, K-ras, rel y sis, además de src.
El descubrimiento y conocimiento de los oncogenes confirma que el cáncer es una enfermedad genética con las siguientes salvedades:
Los oncogenes pueden codificar proteínas que actúan a diferentes niveles de la cascada de señalización que activa la proliferación celular:
En este caso, los oncogenes fuerzan a la célula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no solo sobre las células vecinas, sino que además pueden activar la proliferación de las células que los produjeron:
Se producen versiones oncogénicas de receptores celulares para factores de crecimiento, que transmiten una señal de proliferación hacia el interior celular en ausencia de factores de crecimiento en el exterior:
Se generan versiones oncogénicas de proteínas citoplásmicas de la cascada de señalización que se mantienen activas siempre:
Se producen versiones oncogénicas de factores de transcripción o secuencias asociadas que funcionan en todo momento:
Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferación celular, no tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad tumorogénica es preciso la activación de un segundo oncogén, generalmente citoplasmático, por lo que para que aparezca un tumor maligno es necesario la activación de varios oncogenes.
La activación de un protooncogén y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por causas físicas como las radicaciones ionizantes, causas químicas como los carcinógenos, causas biológicas como los virus oncogénicos o causas hereditarias, por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.
Los mecanismos por los que un protooncogén puede ser transformado en un oncogén son cuantitativos y cualitativos.
Los protooncogenes codifican las proteínas necesarias que intervienen en el control de la mayor parte de los mecanismos por los que se regula la proliferación celular como:
El inicio del descubrimiento de los oncogenes fue a través de los estudios del patólogo Francis Peyton Rous que trabajaba en el Instituto Rockefeller de Nueva York en 1910. Rous transmitió el sarcoma de pollo, mediante la inyección a docenas de gallinas de un extracto de cultivo celular tumoral, que no contenía células vivas. Con este procedimiento consiguió reproducir el tumor y sospechó que el agente causal debería ser de menor tamaño que las células y que las bacterias, por lo que podría corresponder a un virus, aunque no lo llamó así, sino agente carcinógeno. Más tarde descubrió que era un virus y por sus descubrimientos le concedieron el premio Nobel de Medicina en 1966.
El virus del sarcoma de Rous (src) es el prototipo de los retrovirus, demostrando que la información genética no se transfiere solamente de forma unidireccional de ADN a ARN y de este a proteínas, sino que los retrovirus mediante la enzima transcriptasa inversa, son capaces de sintetizar ADN a partir de ARN. Además de descubrir que el src era carcinogénico, se descubrió que estaba formado por cuatro genes, tres de los cuales imprescindibles para la multiplicación del virus y el cuarto gen, el v-src, que no realiza ninguna función en el virus, pero que en las células produce la transformación maligna cuando se infectan por el virus. En 1975 el trabajo de los Dres Ferrer-Roca O. y Egozcue Cuixart J. sobre la importancia de los virus ubicuos desarrollaba la teoría de la correlación cariotipo tumoral dentro de la teoría somatico-viral del cáncer en la que se estipulaba que la inserción de los virus oncogenos provocaban las anomalías cromosómicas de los tumores y luego sufrían un proceso de selección clonal. En 1989 John Michael Bishop, que también recibió el premio Nobel de Medicina en 1989, descubrió mediante técnicas de ingeniería genética que las secuencias homólogas del v-src también se encuentran en el ADN de las células normales, tanto de aves como de muchos vertebrados e incluso en el ser humano, demostrando así que el oncogén src procede de un gen normal animal, un protooncogén, por lo que la transformación cancerosa se produce en genes normales, los protooncogenes que realizan funciones muy importantes en la proliferación y diferenciación celular. El estudio de la secuencia de nucleótidos del v-src, al poseer intrones y exones, que son secuencias exclusivas de ADN animales y no virales, se dedujo que este gen no pertenece al virus, sino que debió ser arrastrado por el virus después de unirse y desprenderse del ADN de alguna célula animal infectada durante la evolución. El protooncogén c-src, de las células normales codifica una proteína llamada por Bishop pp60c-src que está muy unida a la superficie interior de la membrana celular, capaz de fosforilar las tirosinas. Se sabe que las células cancerosas que contienen el oncogén v-src activo, presentan una proteína pp60c-src anormal, a la que le falta un residuo de tirosina en un lugar concreto de su conformación y que en la versión normal de la proteína está fosforilada para bloquear la fosforilación de otras proteínas en la transmisión de señales. Por eso la pp60c-src mutada está continuamente funcionando, añadiendo grupos fosfato en estas proteínas de transmisión de señales en las células cancerosas.
La demostración final de que el cáncer es una enfermedad genética se remonta a principio de los años ochenta, gracias a Robert A.Weinberg, Geofrey M. Cooper, Michael Wigler y Mariano Barbacid pertenecientes a equipos de investigación diferentes. Estos cuatro científicos aislaron muestras de ADN de diferentes tumores humanos y lo añadieron a cultivos celulares de fibroblastos no tumorales de ratón. Las células fibroblásticas normales dejan de multiplicarse cuando entran en contacto unas con otras, fenómeno denominado inhibición por contacto, mientras que grupos celulares de los cultivos de fibroblastos que contenían ADN tumoral se multiplicaban sin control, perdiendo la inhibición por contacto y además formaban nódulos tumorales al inocularlos en ratones inmunodeprimidos, fenómeno que no ocurría al inyectar fibroblastos normales. Se volvieron a aislar las células fibroblásticas transformadas en tumorales, fragmentando su ADN mediante enzimas de restricción, y los fragmentos obtenidos de ADN se inyectaron de nuevo en fibroblastos normales, volviéndose unos cancerosos y otros no. El proceso de aislar a las células tumorales, fragmentar su ADN e inocularlo a células normales se repitió varias veces, hasta aislar cada vez más fragmentos de ADN humano que provoca cáncer, es decir los oncogenes.
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