El Arroyo Salsipuedes Grande es un curso de agua uruguayo que atraviesa los departamentos de Tacuarembó, Río Negro y Paysandú perteneciente a la cuenca hidrográfica del Río de la Plata.
Nace en la Cuchilla de Santo Domingo y desemboca en el río Negro tras recorrer alrededor de 64 km. En sus costas ocurrió la Matanza de Salsipuedes.
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