La enzima Isocitrato deshidrogenasa (IDH) es una enzima importante del metabolismo de los carbohidratos participante en el ciclo de Krebs que cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato para formar 2-oxoglutarato (alfa-cetoglutarato). La IDH es dependiente del NAD+ o NADP+. En los eucariotas existen al menos tres isozimas de la IDH.
En la Escherichia coli la actividad de la enzima dependiente del NADP+ está controlada por la fosforilación de un residuo serina llevada a cabo por la isocitrato deshidrogenasa kinasa. La forma fosforilada de IDH está completamente desactivada.
La IDH1 cataliza las reacciones de descarboxilación oxidativa del isocitrato y del oxalosuccinato utilizando exclusivamente NADP+ como aceptor de electrones. El oxalosuccinato es uno de los intermedios de reacción del isocitrato.
La proteína humana tiene una longitud de 414 aminoácidos y se presenta en homodímeros que necesitan por cada uno la unión de un catión magnesio o manganeso. Su localización celular es el citoplasma o el peroxisoma.
Es la variante mitocondrial de la IDH1. Cataliza las reacciones de descarboxilación oxidativa del isocitrato y del oxalosuccinato utilizando también exclusivamente NADP+ como aceptor de electrones. La proteína humana tiene una longitud de 452 aminoácidos y se presenta en homodímeros que necesitan por cada uno la unión de un catión magnesio o manganeso.
Participa en el metabolismo intermedio y en la producción de energía estando estrechamente asociada o interaccionando con el complejo piruvato deshidrogenasa.
La IDH3 solamente cataliza la reacción de descarboxilación oxidativa del isocitrato utilizando exclusivamente NAD+ como aceptor de electrones.
Su localización celular es la mitocondria y se presenta en heteroligómeros de las subunidades alfa, beta y gamma en un ratio 2:1:1. Cada heteroligómero necesita de la unión de un catión magnesio o manganeso. Las características de cada cadena son:
La IDH3 se regula alostéricamente.
El cambio de energía libre para la reacción catalizada por la IDH es de -8,4 kJ/gmol, por tanto se puede considerar una reacción irreversible con lo que debe ser regulada cuidadosamente para evitar un consumo excesivo de isocitrato y una acumulación de 2-oxoglutarato. La reacción es estimulada por el mecanismo simple de disponibilidad de sustrato (isocitrato, NAD (P)+, Mg+2 / Mn+2), inhibida por producto (2-oxoglutarato y NAD (P) H) e inhibida por ATP por inhibición competitiva feedback.
En el transcurso del ciclo de Krebs, el isocitrato, producido por la isomerización del citrato, es oxidado y descarboxilado. La enzima IDH rodea en su sitio activo al isocitrato mediante los aminoácidos arginina, tirosina, asparagina, serina, treonina y ácido aspártico.
La primera etapa de la reacción es la oxidación del carbono alfa (C#2) del isocitrato formándose oxalosuccinato. En este proceso el grupo alcohol de este carbono es deprotonado, los electrones fluyen hacia el carbono formándose un grupo cetona y se elimina un ion hidruro usando NAD+/NADP+ como cofactor aceptor de electrones.
La segunda etapa es la descarboxilación del oxalosuccionato. En esta etapa el oxígeno del grupo carboxilo es deprotonado por un residuo tirosina cercano y los electrones fluyen hacia el carbono 2. El dióxido de carbono deja el carbono beta del isocitrato, los electrones fluyen hacia el oxígeno del grupo cetona cargándose éste negativamente y por último se forma un doble enlace entre los carbonos alfa y beta.
La tercera etapa es la saturación del doble enlace entre los carbonos 2 y 3. En esta etapa, un residuo de lisina deprotona el oxígeno del carbono alfa regenerándose el enlace cetona y formándose un enlace simple entre los carbonos alfa y beta cogiendo un protón de un residuo tirosina cercano.
La estructura de la isocitrato deshidrogenasa de la Escherichia coli fue la primera estructura en ser construida y entendida. Ya que la Escherichia coli ha sido usada por muchos investigadores para hacer comparaciones con otras isocitrato deshidrogenasas. Hay mucho conocimiento detallado sobre esta enzima bacterial y se ha encontrado que muchas isocitrato deshidrogenasas son similares en estructura y por lo tanto en funcionalidad. Esta similitud de estructura y función da razones para creer que las estructuras y los aminoácidos están conservados, por tanto los sitios activos entre muchas isocitrato deshidrogenasas procariotas deberían estar conservados y así se ha observado a través de muchos estudios realizados en enzimas procariotas.
Por otro lado las isocitrato deshidrogenasas eucariotas no han sido estudiadas completamente. Cada dímero de IDH tiene dos sitios activos al que cada uno enlaza una molécula de NAD+/NADP+ y un ion metal (Mg+2, Mn+2). En general cada sitio activo tiene una secuencia conservada de aminoácidos para cada sitio de unión específico. En las enzimas de la Desulfotalea psychrophila (DpIDH) y en la del cerdo (PcIDH) hay tres sustratos unidos al sitio activo.
El análisis de los patrones de metilación del genoma de la enfermedad leucemia mieloide aguda reveló que las muestras con mutaciones en IDH1 y IDH2 mostraron una amplia gana de metilación en relación con las células obtenidas de donantes sanos.
Escribe un comentario o lo que quieras sobre Isocitrato deshidrogenasa (directo, no tienes que registrarte)
Comentarios
(de más nuevos a más antiguos)