Un polimorfismo puntual, también denominado de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism, pronunciado snip), es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) de una secuencia del genoma. Sin embargo, generalmente se considera que cambios de unos pocos nucleótidos, como también pequeñas inserciones y deleciones (indels) pueden ser consideradas como SNP. Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP. Si no se llega al 1% no se considera SNP y sí una mutación puntual. En ocasiones estas variaciones de nucleótido único se asocian a otro término conocido como SNV (Single Nucleotide Variant), que a diferencia de los SNPs carece de limitaciones de frecuencia.
Los SNPs por sí mismos no proporcionan información sobre genes específicos; simplemente indican una localización cromosómica que es probable que esté estrechamente asociada con un fenotipo dado
Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 1,300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de una citosina (C) por una timina (T). Estas variaciones en la secuencia del ADN pueden afectar a la respuesta de los individuos a enfermedades, bacterias, virus, productos químicos, fármacos, etc..
Los SNP que se localicen dentro de una secuencia codificante pueden modificar o no la cadena de aminoácidos que producen; se llama SNP no-sinónimos a los primeros y SNP sinónimos (o mutaciones silenciosas) a los segundos. Los SNP que se encuentren en regiones no codificantes pueden tener consecuencias en el proceso de traducción, sobre todo en procesos como el splicing, la unión de factores de transcripción o modificar la secuencia de ARN no codificante. En cualquier caso, los SNP que alteren de algún modo la expresión génica reciben el nombre de SNPe (SNP de expresión) y pueden encontrarse tanto aguas arriba como aguas abajo de la secuencia codificante. Por otra parte, aunque pueden estar tanto en regiones codificantes como en regiones intrónicas o intergénicas, los SNP que afectan a las regiones codificantes son los que más impacto tienen sobre la función de una proteína (si bien podrían no alterar la secuencia aminoacídica como consecuencia de la degeneración del código genético). Por otra parte, cualquier tipo de SNP puede estar relacionado con una enfermedad o tener asociado un fenotipo observable, de forma que:
Debido a que los SNP no cambian mucho de una generación a otra (se heredan de forma muy estable), es sencillo seguir su evolución en estudios de poblaciones. También se utilizan en algunos tipos de pruebas genéticas y su estudio es de gran utilidad para la investigación médica en el desarrollo de fármacos.
Los SNP se consideran una forma de mutación puntual que ha sido lo suficientemente exitosa evolutivamente para fijarse en una parte significativa de la población de una especie y existen marcadores SNP que detectan el cambio de ese único nucleótido.
Existen una gran variedad de métodos analíticos que permiten descubrir nuevos SNP e identificar SNP conocidos en las secuencias de ADN. Entre los más destacados, podemos encontrar los siguientes:
Se nombran otros métodos de detección de SNP en el artículo publicado en octubre de 2005 en Nature por el Proyecto HapMap. El proyecto HapMap tuvo la finalidad de desarrollar un mapa de haplotipos del genoma humano. Pretendían ver como se distribuyen los SNPs y así identificar trozos de cromosomas comunes en la población. Estos SNPs se llaman tagging SNPs, que tienen alto desequilibrio de ligamiento, razón por la cual son los marcadores. Sirve para acotar alelos relacionados con enfermedades.[cita requerida]
Para el estudio de enfermedades complejas se pueden estudiar los polimorfismos de un solo nucleótido. Hay que mencionar que los análisis de ligamiento están abriendo paso a los análisis de asociación (GWAS), donde estudiamos SNPs que no varían de generación en generación. En este caso, no se parte de la hipótesis de que la enfermedad sea heredable, se parte de la pregunta de si en la población en general existe una asociación positiva (o lo que es lo mismo, una predisposición) o, por el contrario, una asociación negativa (protección) de determinado haplotipo con la enfermedad. Los SNPs tienen el mismo origen, lo que no se puede afirmar de los microsatélites. Los SNPs pueden estar en regiones codificantes o intergénicas. Se dice que tienen más impacto aquellas que se encuentran en las regiones codificantes aunque todas pueden tener relación con la enfermedad. Si una enfermedad multifactorial es heredable, muchas de sus variantes estarán asociados a SNPs específicos. La ventaja con estos estudios es que como existe una media de 1 SNP cada 200 pb, podemos mapear muy estrechamente dónde se encuentra nuestra mutación.
En estudios de metilación del ADN humano, se ha observado un enriquecimiento significativo en SNPs en regiones diferencialmente metiladas (DMRs) en comparación con el fondo genético. Además es específico para cada tipo celular, demostrando una distribución no aleatoria de los SNPs.
Otros estudios basados en la localización de nuevos SNPs a lo largo del genoma por técnicas de secuenciación de alto rendimiento han permitido, por exploración de patrones de variación y construcción de metaperfiles, acotar zonas del genoma de alto contenido en posiciones potencialmente intolerantes al cambio que podrían verse alteradas aumentando el riesgo a padecer una situación patológica.
Algunas de las aplicaciones actuales de los SNPs son:
- Los estudios de asociación que pueden determinar si una variante genética está asociada con una enfermedad o un rasgo.
- El mapeo de haplotipos: conjuntos de alelos o secuencias de ADN que pueden agruparse para que un solo SNP pueda identificar muchos SNPs vinculados.
- Linkage Disequilibrium (LD): es un término utilizado en la genética de poblaciones, indica la asociación no aleatoria de alelos en dos o más loci, no necesariamente en el mismo cromosoma.
- Una etiqueta SNP es un polimorfismo representativo de un solo nucleótido (SNP) en una región del genoma con alto desequilibrio de ligamiento (la asociación no aleatoria de alelos en dos o más loci). Estas etiquetas permiten que miles de SNPs sean genotipados.
- Estudios de asociación que pueden ser muy útiles para analizar cuales de las enfermedades en el adulto (tanto metabólicas como cardiovasculares) presentan correlación con valores bajos de peso al nacer mediante el estudio de estas variaciones en la secuencia de DNA.
Existen bases de datos bioinformáticas de SNPs al igual que la hay de genes o proteínas. Las más importantes son:
Un importante grupo de SNP son aquellos que corresponden a mutaciones con cambio de sentido que modifican la secuencia aminoacídica. Las mutaciones puntuales con cambio de residuo pueden tener distinto efecto en la función proteica (desde ninguna alteración hasta pérdida total de función). De esta manera, lo más habitual es que la sustitución de un aminoácido por otro de similar tamaño y propiedades fisicoquímicas (como el cambio de leucina por valina) tenga un efecto atenuado sobre la funcionalidad proteica, mientras que si el SNP afecta a los aminoácidos clave en el mantenimiento de la estructura secundaria (como el cambio de una prolina en una α-hélice), suele tener graves consecuencias. Sobre la base de ello, resulta interesante predecir los efectos que un determinado SNP tendrá sobre la correspondiente proteína a la hora de diseñar experimentos de ingeniería genética o técnicas de diagnóstico molecular. De esta forma, se han desarrollado con dicho objetivo una serie de programas y aplicaciones informáticas entre los que destacan los siguientes:
A pesar de su elevado coste de detección, los marcadores STR (Short Tandem Repeat) han permanecido como uno de los principales métodos en todas las áreas de genética molecular durante la década de los 90, así como a principios del siglo 21. Sin embargo, durante los últimos 5 años, la hegemonía de esta técnica se ha visto perjudicada por los marcadores SNPs. Algunas de las ventajas que presenta esta técnica incipiente frente a su predecesora serían que presenta mayor rapidez y resolución, es más simple y más fácil de puntuar (3 posibles genotipos por ensayo frente a los 40 posibles genotipos por ensayo de los STR). Además, los marcadores SNPs suponen una técnica más barata que su competidor.
Debido a la gran cantidad de posibles variantes que pueden existir de un único SNP, su nomenclatura es bastante confusa. Una aproximación es escribir el SNP con un prefijo seguido de un punto y de un signo "mayor que" separando la versión silvestre del nucleótido o aminoácido mutado; por ejemplo, c.76A>T. De todos modos, en la mayoría de los casos cuando se hace referencia a un SNP es sobre la base de su número rs de la base de datos dbSNP rs number.
Entre la gran variedad de SNP que existen, mostraremos algunos a modo de ejemplo para luego mostrar la asociación entre una patología y numerosos SNPs lo cual nos indica que puede haber multitud de SNPs asociados a una misma enfermedad:
Dentro de diversas patologías , como es el Cáncer de páncreas, pueden existir numerosos SNPs que se consideran factores de riesgo para padecer la enfermedad, a modo de ejemplo vamos a nombrar algunos SNPs implicados en el riesgo cáncer de páncreas y los genes relacionados:
La presencia de estos SNPs incrementa considerablemente el riesgo a padecer cáncer de páncreas.
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