Teratogénesis

Teratogénesis proviene del griego «terato», que significa monstruo. Un agente teratogénico es una sustancia, agente físico u organismo capaz de provocar un defecto congénito durante la gestación del feto.

Se define teratogenia o dismorfogénesis como una alteración funcional, bioquímica o morfológica que se detecta durante la gestación, nacimiento o posteriormente y que es inducida durante el embarazo. El agente teratógeno es toda sustancia química, agente físico, agente infeccioso o estado carencial que es capaz de producir una alteración morfológica o funcional en el periodo postnatal y que actúa durante el periodo embrionario o fetal.

Se calcula que la prevalencia de malformaciones congénitas es de un 6% en total, del cual el 3% no son reconocidas durante el periodo neonatal. Este 6% no incluye retraso en el crecimiento mental o físico o malformaciones congénitas menores como hidrocele, angioma, hernias y nevus, que no tienen significación médica. Entre un 44,2 y un 99,5% de las mujeres embarazadas toman algún medicamento durante la gestación. El número medio de fármacos durante el embarazo varía entre 2,6 y 13,6.^[1]​

Existen diferentes agentes teratogénicos. Dentro de la clase más grande de estos están las drogas y los químicos. Sin embargo los virus, las radiaciones, la hipertermia (aumento patológico de la temperatura del cuerpo) y las alteraciones metabólicas en la madre también pueden actuar como agentes teratogénicos. Algunos químicos que se encuentran naturalmente en el ambiente pueden causar efectos congénitos, por ejemplo se han encontrado agentes teratogénicos en las Montañas Rocosas, como el repollo de la mofeta, Veratrum californicum, del que a veces se alimenta la oveja; si es consumida por una oveja preñada sus fetos tienden a desarrollar graves alteraciones neurológicas, incluyendo ciclopía.

Los efectos teratogénicos de los medicamentos dan como resultado defectos estructurales en el feto.^[2]​ La quinina y el licor, otras dos sustancias derivadas de las plantas, también pueden causar disrupciones del desarrollo. La quinina ingerida por una madre embarazada puede causar sordera y el alcohol puede provocar retardo físico y mental en el feto; no se ha comprobado que la nicotina o la cafeína causen anomalías congénitas, pero las mujeres fumadoras (20 o más cigarrillos) tienen probabilidades de tener niños que son más pequeños que los nacidos por las mujeres que no fuman. Fumar en mayor cantidad de 4 cigarrillos diarios también influye negativamente en la cantidad, calidad y movilidad (viabilidad) de los espermatozoides del semen.

Las consecuencias de las mutaciones en las células somáticas (del cuerpo) siempre ocurren en el individuo y no se transmiten a la siguiente generación; las mutaciones somáticas pueden estar relacionadas con enfermedades y con el cáncer, proceso denominado Carcinogénesis. Si una mutación ocurre a nivel de las células germinales, esta se fijará y transmitirá a la siguiente generación, proceso denominado Mutagenesis; el efecto de la mutación a nivel germinal puede estar relacionado con la esterilidad del individuo. Por otro lado, durante el desarrollo embrionario pueden ocurrir mutaciones en el embrión en gestación denominado Teratogénesis.

Además cada año ingresan al uso general en nuestra sociedad industrial cientos de nuevos componentes artificiales. Los de los pesticidas y el mercurio orgánico han causado anomalías neurológicas y del comportamiento en los niños cuyas madres han ingerido estos compuestos durante el embarazo. También la drogas que son utilizadas para controlar enfermedades en adultos pueden tener efectos perjudiciales sobre los fetos; por ejemplo, del ácido valproico, una droga anticonvulsionante (utilizada para controlar la epilepsia) se sabe que es teratogénico en seres humanos debido a que puede causar defectos espinales importantes a menores.

La susceptibilidad a la teratogenia depende de cinco factores.

La manera en la que los fármacos se absorben en el embarazo y la magnitud en la que estos se absorben van a determinar el grado de impacto en el desarrollo fetal.

Los compartimentos maternos del embrión y la placenta difieren y sufren cambios durante el transcurso del embarazo. Los cambios en la fisiología materna incluyen cambios en el metabolismo hepático, tracto gastrointestinal, sistema cardiovascular, sistema excretor y sistema respiratorio. Estos cambios son necesarios para apoyar las necesidades del feto en cuanto a los requerimientos de energía y eliminación y afectan a la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de metabolitos.

Tiene transporte bidireccional y se produce por difusión pasiva. La cantidad de sustancia que atraviesa la placenta depende de la especie, las propiedades de la sustancia y del metabolismo de la placenta.

Dicha cantidad de sustancia que atraviesa es proporcional a la constante de difusión del fármaco, al gradiente de concentración entre la madre y embrión y al área de intercambio e inversamente proporcional al espesor de la placenta.

Este punto tiene gran importancia a la hora de estudiar la teratogenia.

El embarazo se divide en cuatro periodos en función de la susceptibilidad:

Gracias

El umbral es aquella dosis materna por debajo de la cual no va a haber respuesta teratógena. Es difícil establecer una relación dosis respuesta ya que hay varios factores que la condicionan: la dosis que llega al feto, tipo de agente y el tiempo de exposición.

Los mecanismos de teratogénesis incluyen mutaciones, aberraciones cromosómicas, alteraciones en la mitosis, alteraciones en la integridad y la función de los ácidos nucleicos entre otros.

Hay ciertos factores en la madre que pueden afectar al desarrollo fetal como enfermedades (hipertensión, diabetes mellitus no controlada, infecciones con citomegalovirus), aspectos nutricionales (deficiencias de vitaminas, de elementos esenciales o de cofactores enzimáticos), estrés y toxicidad de la placenta. La placenta produce hormonas para el mantenimiento del embarazo y puede metabolizar o almacenar xenobióticos.

Existen cuatro manifestaciones que alteran el desarrollo: alteraciones morfológicas, retraso en el crecimiento, alteraciones funcionales y muerte embrionaria.

La gravedad de las alteraciones es mayor según se va incrementando la dosis de las sustancias teratogénicas.

Algunas alteraciones ocurren a niveles por debajo de los cuales sería teratogénicos, mientras que otras alteraciones se producen a dosis más elevadas.

Se disponen de tres tipos diferentes de metodologías: ensayos con animales, métodos in vitro, y estudios epidemiológicos.

Ensayos con animales

Comprenden las siguientes 3 etapas que permiten evaluar la teratogénesis:

Los datos obtenidos en los estudios realizados con animales sirven para clasificar el compuesto como teratógeno o no y para obtener una dosis NOAEL (dosis más alta que no produce incremento significativo en los efectos adversos en la descendencia).

Métodos in vitro

Debido a la imposibilidad de evaluar de forma completa los miles de compuestos que aparecen a diario, se emplean ensayos in vitro o “screening”, que emplean órganos o embriones, células, o incluso algunas especies de subvertebrados.

Se distinguen:

De todos los modelos in vitro descritos, ninguno permite reproducir el intercambio dinámico entre el embrión y la madre. Sin embargo, pueden ser muy útiles para seleccionar el rango apropiado de dosis para ensayos posteriores.

Estudios epidemiológicos^[5]​

Desde el punto de vista de la salud pública, se necesitan los datos sobre la salud humana que estos ensayos nos aportan. Se emplean para evaluar el riesgo que conlleva la exposición a determinados compuestos a padecer efectos tóxicos sobre el desarrollo del feto. De esta manera, se puede establecer una asociación estadística entre la exposición al compuesto por la madre embarazada o por el padre, y las consecuencias sobre el hijo nacido.

En los casos en los que existe un riesgo elevado (talidomida), no se necesita la realización de estudios epidemiológicos para identificar la causa de la teratogenia. Sin embargo para otros compuestos químicos, es necesario buscar la asociación causa-efecto mediante estudios “de casos y controles” o de “cohortes”.

Por tanto, se distinguen dos tipos de estudios epidemiológicos (“de casos y controles” y “de cohortes”), ambos requieren muestras muy numerosas (para poder detectar un riesgo más elevado en la población expuesta que en la no expuesta) y suponen un alto porcentaje de embarazos malogrados.

Entre los xenobióticos teratogénicos se encuentran la talidomida (reducción del número de miembros); el dietilestilbestrol; la cocaína (alteraciones en el SNC); los retinoides; los anticoagulantes dicumarínicos (hiperplasia nasal y posible retraso mental); antibióticos (sordera): estreptomicina, kanamicina y tetraciclinas (además de la sordera coloración del esmalte dentario); anticonvulsionantes como el ácido valproico, la carbamazepina, la difenilhidantoina, el fenobarbital, la parametadiona y la trimetadiona; antineoplásicos (malformaciones en gran parte de los aparatos o sistemas) como la aminopterina, la ciclofosfamida o el metotrexato; la cloroquina (sordera, defectos oculares y pollidactilia); la quinina (hidrocefalia, alteraciones faciales y vertebrales); el carbonato de litio (defectos de cierre del tubo neural y una cardiopatía congénita); el etanol (muerte del embrión/feto, parto prematuro); antieméticos (cardiopatías congénitas) como la meclizina; antitiroideos (lesión neurológica e hipotiroidismo) como el propiltiouracilo…

No es la única clasificación pero es la más utilizada en nuestro país, se va renovando periódicamente. Se clasifica en cinco grupos:

A: Estudios controlados realizados con el fármaco no han demostrado un riesgo para el feto durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores, por lo que la probabilidad de teratogénesis parece remota.

B: Se distinguen 2 supuestos:

C: Se asigna a aquellos fármacos para los que se considera que solamente han de administrarse si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto. Existen 2 posibilidades:

D: Aquellos fármacos para los que hay una clara evidencia de riesgo teratogénico, aunque los beneficios pueden hacerlos aceptables a pesar del riesgo que comporta su uso durante el embarazo. Un ejemplo sería el de un medicamento que fuera necesario para tratar una enfermedad grave o una situación límite y no existan alternativas más seguras.

X: Los medicamentos pertenecientes a esta categoría están contraindicados en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Estudios realizados en animales o en humanos han mostrado la aparición de anormalidades fetales y/o existen evidencias de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana. El riesgo que supone la utilización de estos fármacos en embarazadas supera claramente el posible beneficio.^[7]​

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