La vía del mevalonato, conocida también como ruta del mevalonato, vía isoprenoide o vía de la HMG-CoA reductasa es una vía metabólica esencial presente en eukaryotas, archaeas, y algunas bacterias. Esta vía produce dos bloques de construcción de cinco carbonos llamados respectivamente pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), los cuales son utilizados por los organismos para fabricar isoprenoides, una clase diversa de biomoléculas con más de 30 000 exponentes, entre los que se encuentran por ejemplo el colesterol, el grupo hemo, la vitamina K, la coenzima Q10 y todas las hormonas esteroideas.
La vía del mevalonato comienza con acetil-CoA y desemboca en la producción de IPP y DMAPP. Se conoce muy bien como diana de los fármacos conocidos como estatinas, los cuales se utilizan para disminuir los niveles de colesterol en plasma. El fármaco Lipitor (atorvastatina), inhibe a la enzíma HMG-CoA reductasa que pertenece a la vía del mevalonato. Hasta el año 2015, Lipitor continúa siendo el fármaco mejor vendido de todos los tiempos con 125 mil millones de dólares en ventas.
Tanto la vía del mevalonato de los eucariotas, como de las arqueas y bacterias comienzan de la misma forma. La única fuente de carbono que alimenta a esta vía es el acetil-CoA. El primer paso de la vía condensa dos moléculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA, reacción catalizada por la enzima acetoacetil-CoA tiolasa. Una segunda condensación del acetoacetil-CoA con acetil-CoA conduce a la formación de HMG-CoA (3-hidroxi-3- metil-glutaril-CoA), este paso es mediado por la enzima HMG-CoA sintasa. Por último la subsecuente reducción del HMG-CoA mediada por la enzima HMG-CoA reductasa produce (R)-mevalonato. A estos tres primeros pasos enzimáticos se los conoce como vía del mevalonato superior.
La vía del mevalonato inferior, que convierte al (R)-mevalonato en IPP y DMAPP tiene 3 variantes. En eucariotas el mevalonato se fosforila dos veces en la posición 5-OH, siendo después descarboxilado para producir IPP (vía del mevalonato I). En algunas arqueas tales como Haloferax volcanii, el mevalonato se fosforila una vez en la posición 5-OH, es descarboxilado para producir isopentenil fosfato (IP), y luego fosforilado nuevamente para producir IPP (vía del mevalonato II, o vía del mevalonato I de las arqueas). En Thermoplasma acidophilum es posible encontrar una tercera variante de la vía del mevalonato, en esta vía el mevalonato se fosforila primeramente en la posición 3-OH, y luego en la posición 5-OH. El metabolito resultante, llamado mevalonato-3,5-bisfosfato, se descarboxila para producir IP, y finalmente se fosforila para producir IPP (vía del mevalonato III, vía del mevalonato II de las arqueas).
Varias enzimas llave de esta vía pueden ser activadas por medio de la regulación a nivel de la transcripción de ADN mediada por SREBP (proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles-1 y -2). Este sensor intracelular detecta los niveles bajos de colesterol y estimula la producción endógena por medio de la vía de la HMG-CoA reductasa, de la misma forma aumenta la captación de lipoproteínas regulando a la alza al receptor de LDL. La regulación de esta vía también se consigue controlando la tasa de traducción del ARNm, degradación de la reductasa y fosforilación.
Existen un cierto número de fármacos que hacen diana en la vía del mevalonato:
Existen vairas enfermedades que afectan a la vía del mevalonato, por ejemplo:
Las plantas, la mayor parte de las bacterias, y algunos protozoos tales como los parásitos que producen la malaria tienen la capacidad de producir isoprenoides por una vía alternativa llamada vía independiente del mevalonato o vía del metileritritol fosfato (MEP). Los productos de ambas vías, la del mevalonato y la independiente de mevalonato son los mismos, IPP y DMAPP, sin embargo las reacciones enzimáticas que convierten al acetil-CoA en IPP son completamente diferentes en estas vías. En las plantas superiores, la vía del MEP se lleva a cabo en los plástidos, mientras que la vía del mevalonato se lleva a cabo en el citosol. Algunos ejemplos de bacterias que hacen uso de la vía del MEP son Escherichia coli y patógenos tales como Mycobacterium tuberculosis.
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