Atorvastatina
La atorvastatina es un fármaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre y en la prevención de enfermedades cardiovasculares. También estabiliza las placas y previene la embolia mediante mecanismos antiinflamatorios. Su importancia es grande, dada la consideración del colesterol como factor de riesgo cardiovascular. Debemos tener presente que el colesterol es esencial para la vida y reducir la síntesis de colesterol farmacológicamente o mediante dietas puede ocasionar fisiopatologías graves. Existen posiciones altamente críticas con el uso de la atorvastatina o cualquier otro fármaco como tratamiento preventivo. Incluso se ha llegado a afirmar la falta de evidencias empíricas y de investigación neutral sobre el colesterol como factor de riesgo para accidentes cardiovasculares.
Como todas las estatinas, la atorvastatina inhibe la HMG-CoA reductasa, una enzima encontrada en el tejido del hígado que juega un rol importante en la producción de colesterol en el cuerpo, pero a diferencia de otras estatinas como la simvastatina y pravastatina, la atorvastatina es un compuesto completamente sintético, fue sintetizada por primera vez en 1985 por Bruce Roth mientras trabajaba en la Parke-Davis Warner-Lambert Company (ahora Pfizer). Es importante tener en cuenta que la inhibición de la HMG-CoA reductasa por atorvastatina o cualquier otro tipo de estatina tiene efectos secundarios no deseados. La HMG-CoA reductasa es una enzima que forma parte de la ruta metabólica del ácido mevalónico, la cual es común para la síntesis de la Q10 en humanos, una coenzima imprescindible para la producción de energía en las mitocondrias. Así, todas las estatinas consiguen inhibir la síntesis de colesterol, que ya de por sí no es recomendable; además, se inhibe la síntesis de coenzima Q10, provocando una disminución de la energía necesaria para vivir, cuyos síntomas se manifiestan fundamentalmente en los tejidos con mayores requerimientos energéticos como son el músculo esquelético, el cerebro o los riñones, de ahí las dolencias, miopatías (dolores musculares de las extremidades) manifestadas por un porcentaje elevado de pacientes consumidores de estatinas.
Su principal uso es para el tratamiento de dislipidemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares.
La atorvastatina se absorbe con un tiempo aproximado de concentración de plasma máxima (Tmax) de 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta del fármaco es aproximadamente 14 %; sin embargo, la disponibilidad sistemática para la actividad HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30 %. La depuración de la atorvastatina se realiza en el intestino alto y se produce el metabolismo de primer paso (también llamado efecto de primer paso o metabolismo sistémico), que es la principal causa de la baja disponibilidad sistémica. El consumo de atorvastatina con comida produce un 25 % de la reducción en Cmax (velocidad de absorción) y un 9 % de reducción en la extensión de la concentración (área bajo la curva, integral después de una o varias dosis o extensión de absorción), a pesar de que el alimento no afecta la eficacia de la disminución de la Lipoproteína de Baja Densidad C (cantidad de colesterol contenido en Lipoproteínas de Baja Densidad) de la atorvastatina. La administración de dosis nocturnas favorece la reducción de Cmax (velocidad de absorción) y la extensión de concentración (extensión de absorción) en 30 %. De cualquier manera, el tiempo de administración de atorvastatina no afecta la eficacia en la disminución de lipoproteínas de baja densidad C.
La atorvastatina se une intensamente a proteínas, en un porcentaje mayor o igual al 98 %.
El mecanismo primario propuesto del metabolismo de la atorvastatina es mediante hidroxilación por citocromo P450 3A4 para formar los metabolitos activos orto y parahidroxilados. Los metabolitos orto y parahidroxilados son responsables del 70 % de la actividad sistémica HMG-CoA reductasa. El metabolito Orto hidroxi lleva a cabo el siguiente metabolismo mediante glucuronidación. Como sustrato para la isozima CYP3A4, ha mostrado susceptibilidad a inhibidores e inductores de CYP3A4 para incrementar o deprimir la concentración plásmica respectivamente. Esta interacción fue probada in vitro con la administración de eritromicina, un inhibidor de la isozima CPY3A4, lo cual generó incrementos de la concentración plásmica de atorvastatina. La atorvastatina es también un inhibidor del citocromo 3A4.
La atorvastatina es también un sustrato del transportador intestinal de eflujo P-glicoproteína, el cual bombea el fármaco fuera de la célula, de regreso hacia el lumen intestinal, durante la absorción del fármaco.
Se ha encontrado que muchos polimorfismos están asociados con una alta incidencia de efectos secundarios de atorvastatina. Se sospecha que este fenómeno está relacionado con el incremento de los niveles de metabolitos farmacológicamente activos, tales como atorvastatina lactosa y p-hidroxiatorvastatina. La atorvastatina y sus metabolitos activos pueden ser monitoreados en pacientes potencialmente susceptibles usando técnicas específicas de cromatografía.
Vía oral.
Se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzando niveles máximos en sangre de una a dos horas después de la administración. La presencia de alimentos en el estómago puede llegar a disminuir la absorción hasta en un 25 %. La biodisponibilidad es de un 14 %, aproximadamente.
La unión a proteínas plasmáticas está en torno al 98 %. En ratas se ha demostrado que pasa a leche en madres lactantes.
Como el resto de estatinas, la Atorvastatina sufre efecto de primer paso hepático. Parece que en su metabolismo hepático depende del CYP3A4, originando derivados (orto- y para-) hidroxilados de actividad farmacológica similar a la atorvastatina, así como derivados β-oxidados. En animales se ha comprobado que los derivados orto-hidroxilados sufren posterior glucuronidación.
La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan de forma preferente a través de la bilis, aunque no parece estar afectada por mecanismos de recirculación enterohepática. Un mínimo 2 % puede encontrarse en orina. La vida media de eliminación es de unas 14 horas, aunque la semivida de la actividad se mantiene hasta casi 30 horas, probablemente debido a la actividad de los metabolitos.
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.
La reacción concreta sería:
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado Mevalonato y CoA. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.
Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la arteriosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con atorvastatina. Además, algunas aumentan moderadamente el C-HDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre Colesterol total y Colesterol HDL, así como el cociente entre Colesterol LDL y Colesterol HDL se reducen.
En la insuficiencia hepática, las concentraciones del fármaco en el plasma son significativamente afectadas por las enfermedades del hígado. Los pacientes con padecimientos hepáticos en el estado A muestran un incremento de 4 veces en Cmax y la extensión de concentración (extensión de absorción). Los pacientes que se encuentran en el estado B muestran un incremento por 16 en Cmax y 11 veces la extensión de concentración (área bajo la curva).
Los pacientes geriátricos (mayor a 65 años) exhiben farmacocinética alterada de Atorvastatina comparada con los adultos jóvenes, con una media en la extensión de concentración (integral después de la dosis) y en Cmax de 40 % y 30 % mayor respectivamente. Adicionalmente, estos pacientes sanos muestran una mayor respuesta farmacodinámica a la Atorvastatina en cualquier dosis, por ello, esta población puede tener menores dosis efectivas.
Como ya se comentó anteriormente, tanto los fibratos como la niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a la atorvastatina. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4. Los estudios realizados con fenofibrato hacen pensar que esta asociación estaría libre de tal riesgo, no habiéndose realizado estudios con otros fibratos.
Una gran parte de las interacciones de la atorvastatina, como del resto de las estatinas, vendrá determinada por el hecho de ser sustrato de la CYP3A4. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la actividad de la atorvastatina y sus efectos secundarios. Por el contrario, los inductores lo disminuirán, y por tanto rebajarán la eficacia de la misma. Así, en relación con el metabolismo hepático nos podemos encontrar:
Potentes
Otros
Algunos alimentos también pueden interaccionar. No se recomienda tomar atorvastatina y grandes cantidades de zumo de pomelo (inhibidor).
Los suplementos de vitamina D disminuye atorvastatina y las concentraciones de metabolitos activos, sin embargo, reduce sinérgicamente LDL y las concentraciones de colesterol total. Componentes del zumo de pomelo son inhibidores de CYP3A4 intestinal conocidos. La administración conjunta de zumo de pomelo con atorvastatina puede causar un aumento de la Cmax y AUC, lo que puede dar lugar a reacciones adversas o toxicidad por sobredosis.
Otras interacciones de la atorvastatina no dependientes del CYP3A4 son:
La atorvastatina es usada para el control de la hipercolesterolemia y en la prevención de la enfermedad cardiovascular.[cita requerida]
Nombres comerciales
Son cientos los estudios realizados sobre la atorvastatina para corroborar su eficacia tanto en la prevención primaria como secundaria de la enfermedad cardiovascular, o incluso para compararla con otros fármacos hipolipemiantes. Por su potencia estadística o la calidad del diseño, podemos destacar:
Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios de la CIOSM.
En febrero del 2012, la FDA emitió un comunicado según el cual ciertas drogas reductoras del colesterol aumentan el riesgo de padecer diabetes tipo 2.
Serán contraindicaciones absolutas:
Serán contraindicaciones relativas (se puede tomar pero será necesario un especial control médico):
Comprimidos recubiertos con 10, 20, 40 y 80 mg.
Entre los excipientes habituales para este producto nos podemos encontrar: