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Isocitrato deshidrogenasa




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La enzima Isocitrato deshidrogenasa (IDH) es una enzima importante del metabolismo de los carbohidratos participante en el ciclo de Krebs que cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato para formar 2-oxoglutarato (alfa-cetoglutarato). La IDH es dependiente del NAD+ o NADP+. En los eucariotas existen al menos tres isozimas de la IDH.

En la Escherichia coli la actividad de la enzima dependiente del NADP+ está controlada por la fosforilación de un residuo serina llevada a cabo por la isocitrato deshidrogenasa kinasa. La forma fosforilada de IDH está completamente desactivada.

La IDH1 cataliza las reacciones de descarboxilación oxidativa del isocitrato y del oxalosuccinato utilizando exclusivamente NADP+ como aceptor de electrones. El oxalosuccinato es uno de los intermedios de reacción del isocitrato.

La proteína humana tiene una longitud de 414 aminoácidos y se presenta en homodímeros que necesitan por cada uno la unión de un catión magnesio o manganeso. Su localización celular es el citoplasma o el peroxisoma.

Es la variante mitocondrial de la IDH1. Cataliza las reacciones de descarboxilación oxidativa del isocitrato y del oxalosuccinato utilizando también exclusivamente NADP+ como aceptor de electrones. La proteína humana tiene una longitud de 452 aminoácidos y se presenta en homodímeros que necesitan por cada uno la unión de un catión magnesio o manganeso.

Participa en el metabolismo intermedio y en la producción de energía estando estrechamente asociada o interaccionando con el complejo piruvato deshidrogenasa.

La IDH3 solamente cataliza la reacción de descarboxilación oxidativa del isocitrato utilizando exclusivamente NAD+ como aceptor de electrones.

Su localización celular es la mitocondria y se presenta en heteroligómeros de las subunidades alfa, beta y gamma en un ratio 2:1:1. Cada heteroligómero necesita de la unión de un catión magnesio o manganeso. Las características de cada cadena son:

La IDH3 se regula alostéricamente.

El cambio de energía libre para la reacción catalizada por la IDH es de -8,4 kJ/gmol, por tanto se puede considerar una reacción irreversible con lo que debe ser regulada cuidadosamente para evitar un consumo excesivo de isocitrato y una acumulación de 2-oxoglutarato. La reacción es estimulada por el mecanismo simple de disponibilidad de sustrato (isocitrato, NAD (P)+, Mg+2 / Mn+2), inhibida por producto (2-oxoglutarato y NAD (P) H) e inhibida por ATP por inhibición competitiva feedback.

En el transcurso del ciclo de Krebs, el isocitrato, producido por la isomerización del citrato, es oxidado y descarboxilado. La enzima IDH rodea en su sitio activo al isocitrato mediante los aminoácidos arginina, tirosina, asparagina, serina, treonina y ácido aspártico.

La primera etapa de la reacción es la oxidación del carbono alfa (C#2) del isocitrato formándose oxalosuccinato.[1][2]​ En este proceso[1]​ el grupo alcohol de este carbono es deprotonado, los electrones fluyen hacia el carbono formándose un grupo cetona y se elimina un ion hidruro usando NAD+/NADP+ como cofactor aceptor de electrones.

La segunda etapa es la descarboxilación del oxalosuccionato. En esta etapa[1][2]​ el oxígeno del grupo carboxilo es deprotonado por un residuo tirosina cercano y los electrones fluyen hacia el carbono 2. El dióxido de carbono deja el carbono beta del isocitrato, los electrones fluyen hacia el oxígeno del grupo cetona cargándose éste negativamente y por último se forma un doble enlace entre los carbonos alfa y beta.

La tercera etapa es la saturación del doble enlace entre los carbonos 2 y 3. En esta etapa,[1][2]​ un residuo de lisina deprotona el oxígeno del carbono alfa regenerándose el enlace cetona y formándose un enlace simple entre los carbonos alfa y beta cogiendo un protón de un residuo tirosina cercano.[3]

La estructura de la isocitrato deshidrogenasa de la Escherichia coli fue la primera estructura en ser construida y entendida.[3]​ Ya que la Escherichia coli ha sido usada por muchos investigadores para hacer comparaciones con otras isocitrato deshidrogenasas. Hay mucho conocimiento detallado sobre esta enzima bacterial y se ha encontrado que muchas isocitrato deshidrogenasas son similares en estructura y por lo tanto en funcionalidad. Esta similitud de estructura y función da razones para creer que las estructuras y los aminoácidos están conservados,[4]​ por tanto los sitios activos entre muchas isocitrato deshidrogenasas procariotas deberían estar conservados y así se ha observado a través de muchos estudios realizados en enzimas procariotas.

Por otro lado las isocitrato deshidrogenasas eucariotas no han sido estudiadas completamente. Cada dímero de IDH tiene dos sitios activos[3]​ al que cada uno enlaza una molécula de NAD+/NADP+ y un ion metal (Mg+2, Mn+2). En general cada sitio activo tiene una secuencia conservada de aminoácidos para cada sitio de unión específico. En las enzimas de la Desulfotalea psychrophila (DpIDH)[3]​ y en la del cerdo (PcIDH)[5]​ hay tres sustratos unidos al sitio activo.

El análisis de los patrones de metilación del genoma de la enfermedad leucemia mieloide aguda reveló que las muestras con mutaciones en IDH1 y IDH2 mostraron una amplia gana de metilación en relación con las células obtenidas de donantes sanos.[6]




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