El cáncer de páncreas es un cáncer que se origina en la glándula pancreática.
Es una de las neoplasias más agresivas debido a su pronta difusión, su falta de síntomas específicos tempranos y su diagnóstico tardío (en el momento del diagnóstico, los pacientes por lo general tienen la enfermedad localmente avanzada e incluso metastásica, lo que impide la cirugía curativa). En los últimos años, se han estudiado nuevas técnicas para ayudar a la detección precoz del cáncer de páncreas.
El cáncer de páncreas, si bien es el décimo tumor en frecuencia en los países industrializados (solo constituye del 2 % al 3 % de todos los tumores sólidos), representa la cuarta causa de muerte por cáncer y se prevé que para 2030 incremente su incidencia en un 50 %, convirtiéndose así en la segunda causa de muerte por cáncer y provocando más muertes que el cáncer de próstata, colon o mama.
Por ello, en los últimos años se están produciendo importantes, pero aún escasos, avances para combatir esta enfermedad, tales como nuevos y más efectivos esquemas de quimioterapia, métodos de diagnóstico más precoces, desarrollo de fármacos y moléculas específicas y avances en cirugía curativa. Se está demostrando incluso la eficacia de la inmunoterapia. Todo ello está resultando en una mejoría progresiva en la supervivencia respecto a la última década.
En 1761 Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) publicó De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis, Las Bases y Causas de las Enfermedades Investigadas a través de la Anatomía, donde expone numerosos casos de escirros pancreáticos, áreas de consistencia aumentada de este órgano y que muchos consideran la primera descripción de adenocarcinoma ductal del páncreas. En 1858 Jacob Da Costa publica 37 casos incluyendo la primera descripción microscópica.
En 1882 Friederich Trendelemburg (1844-1924) realizó la primera pancreatectomía de un tumor que en dicho caso involucraba la cola del páncreas. Guiseppe Ruggi en 1889 realiza una enucleación de una lesión de cabeza de páncreas y Domenico Biondi una resección parcial de la cabeza pancreática con preservación del duodeno en 1894. La primera pancreatoduodenectomía la realiza Alessandro Codivilla en 1898 de un tumor pancreático adherente a duodeno que incluye además una resección en bloc del estómago distal y del colédoco distal, reconstruyendo el tránsito mediante una gastroyeyunostomía en Y de Roux que había sido descrita un año antes y una colecistoyeyunostomía. No describe en manejo del muñón pancreático, que probablemente fue ligado. El paciente evolucionó con un fluido seroso continuo a través de la herida operatoria, probablemente debido a una fístula pancreática falleciendo a las tres semanas. El mismo año William Stewart Halsted realiza la primera resección exitosa de un cáncer periampular a través de un abordaje transduodenal con una resección en cuña.
En 1909 Walter Kausch realiza la primera pancreatoduodenectomia parcial exitosa a través de un procedimiento en dos tiempos e incluyendo una pancreatoyeyunostomía. En 1940 Allen O. Whipple realiza la primera pancreatoduodenectomía en un tiempo en una paciente con un tumor de la cabeza del páncreas que sobrevive nueve años.
Más del 90 % de los tumores pancreáticos corresponden al adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP), que son muy agresivos y tienen muy mal pronóstico. El resto de neoplasias pancreáticas son fundamentalmente adenocarcinoma acinar, tumores neuroendocrinos pancreáticos como el insulinoma, Neoplasias quísticas del páncreas, carcinoma pseudopapilar y pancreatoblastoma, que tienen un diagnóstico y tratamiento diferentes, con un mejor pronóstico generalmente.
La enfermedad se agrupa, según su desarrollo, en las siguientes etapas o estadios:
La prevalencia anual global para el cáncer de páncreas es de unas 8/100 000 personas. Las tasas de incidencia fluctúan entre los distintos países, con diferencias de variaciones de aproximadamente cinco a siete veces entre los países con la incidencia más baja y la más alta. Las tasas reportadas en los países africanos son inferiores debido a la escasez de datos. Se han hecho búsquedas para determinar los factores ambientales que podrían explicar esta variación. Además de las diferencias específicas de cada país, existen diferencias geográficas y regionales sutiles. Los países situados en o cerca de la línea ecuatorial tienen las tasas más bajas.
En el año 2000 la incidencia a nivel mundial fue de 217 000 nuevos casos, con una mortalidad de 213 000. En 2008, se hizo una estimación de 279 000 nuevos diagnósticos de cáncer de páncreas en todo el mundo, lo que representa el 2,2 % de todos los nuevos casos de cáncer. En 2010, alrededor de 43 000 personas fueron diagnosticadas de cáncer de páncreas en los Estados Unidos.
El adenocarcinoma de páncreas (ADP) es el segundo tumor maligno gastrointestinal más frecuente. Representa la cuarta causa de muerte por cáncer en adultos, con una incidencia que aumenta a partir de los 45 años. Es más frecuente en los hombres que en las mujeres (proporción de 1,3:1). En cuanto a razas, su prevalencia es superior en las personas de raza negra. Se trata de uno de los cánceres humanos más letales y uno de los más difíciles de tratar.
Todavía se desconoce la etiología y el mecanismo de carcinogénesis pancreática. Se cree que el proceso se inicia por una alteración de las células de los conductos pancreáticos. Los carcinógenos alcanzarían estas células provocando su transformación maligna por tres posibles vías de acceso: reflujo biliar, reflujo duodenal, o por vía sanguínea.
Los siguientes son los principales factores de riesgo conocidos del cáncer de páncreas, aunque en muchos casos el paciente ha desarrollado la enfermedad sin estar o haber estado expuesto a ninguno de ellos, por lo que aún se requiere más investigación que estudie en profundidad el origen de este tumor.
Se sospecha que causa entre el 20-30 % de los casos. Otras estimaciones arrojan cifras del 27 % en hombres y el 11 % en mujeres. El riesgo de los consumidores de tabaco (fumadores) se incrementa en un 75 % comparado con el de los no consumidores y subsiste aumentado durante un mínimo de 10 años después de haber abandonado el hábito. El tiempo de exposición contribuye a aumentar las probabilidades de desarrollar un cáncer de páncreas. Los carcinógenos del tabaco alcanzarían el páncreas por reflujo biliar a los conductos pancreáticos.
No obstante, la relación tabaco y cáncer de páncreas no es tan firme como sucede con el cáncer de pulmón (riesgo atribuido al tabaco de un 85 % en hombres y 46 % en mujeres) o el cáncer de laringe (riesgo atribuido al tabaco de un 67 % en hombres y 28 % en mujeres), aun siendo el cáncer de páncreas un cáncer tabacodependiente.
Los carcinógenos inhalados con el humo del tabaco van a parar al torrente sanguíneo y posteriormente alcanzan el páncreas, por medio de la propia sangre o de la bilis previamente secretada por el hígado para ayudar a la digestión.
El cáncer de páncreas ocurre más frecuentemente en las poblaciones que consumen una dieta caracterizada por un alto contenido en azúcares refinados, grasas y proteínas de origen animal. Los estudios casos-control han confirmado la relación entre dicha dieta, sobre todo con el exceso en la ingesta de azúcar. Además, las grasas facilitan la acción de determinados carcinógenos, como la aflatoxina y la nitrosamina.
El bajo consumo de frutas y verduras y el consumo calórico elevado se han identificado como factores que aumentan del riesgo de padecer cáncer de páncreas. Otros estudios no han encontrado relación entre la mayor ingesta de frutas y verduras con la disminución del riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. Con respecto a las vitaminas, se piensa que las vitaminas A y C actuarían como sustancias protectoras, como ocurre en otros tumores digestivos.
Por otro lado, el sobrepeso y la obesidad se han clasificado como un factor de riesgo de sufrir cáncer pancreático. Las personas con obesidad tienen un 20 % más de probabilidad de desarrollar cáncer de páncreas con respecto a aquellas que no lo padecen. Incluso en personas sin sobrepeso, el acúmulo de grasa alrededor de la zona lumbar se ha determinado como un factor de riesgo en este tipo de cáncer.
También se ha estudiado la relación entre el excesivo consumo de café y el riesgo de contraer este cáncer, pero los resultados no han sido concluyentes.
El cáncer de páncreas se considera un cáncer tardío con mayor incidencia en el sexo masculino. La edad promedio de diagnóstico es 71 años y dos tercios de las personas que sufren este tipo de cáncer son mayores de 65 años. Por tanto, se puede considerar la edad como un factor de riesgo en el padecimiento de cáncer de páncreas.
Los hombres tienen un 30 % más de probabilidad de padecer este tipo de cáncer con respecto al sexo femenino. Se piensa que esta mayor incidencia en el sexo masculino es principalmente debida a factores culturales del pasado, como la mayor prevalencia de hombres fumadores. Debido a la vertiente social reciente, la cual determina una mayor similitud cultural y menores diferencias entre sexos en ámbitos como el tabaco, durante los últimos años se han visto aminoradas las dispares incidencias entre hombres y mujeres.
Diversos estudios epidemiológicos muestran una clara asociación entre la diabetes mellitus y el desarrollo de adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP). Algunos datos sugieren que la diabetes mellitus es una consecuencia y no la causa, ya que a menudo tiene una evolución menor de dos años y en una gran parte de los casos (57 %) se resuelve tras la resección del tumor. Independientemente de la etiología, la pancreatitis crónica no hereditaria aumenta en torno a un 15-25 % el riesgo de adenocarcinoma de páncreas, con un riesgo mayor en los casos con más de 20 años de evolución. El riesgo puede aumentar hasta un 70 % en el caso de la pancreatitis hereditaria, especialmente en pacientes fumadores y con diabetes mellitus.
La comprensión de los mecanismos comunes entre la pancreatitis crónica y el adenocarcinoma de páncreas puede ayudar a identificar a los pacientes de alto riesgo y facilitar el desarrollo de herramientas de evaluación eficaces.
Uno de los retos en los estudios epidemiológicos de pancreatitis y/o diabetes con adenocarcinoma de páncreas es la causalidad inversa. Si bien la pancreatitis crónica de larga duración aumenta claramente el riesgo de adenocarcinoma de páncreas, este también causa pancreatitis crónica y aguda. Del mismo modo, mientras que la diabetes de larga data aumenta el riesgo de ADP, el ADP en sí provoca intolerancia a la glucosa y diabetes.
Se baraja el consumo de alcohol como un factor de riesgo. Se conoce que este hábito actúa como factor causal en una variedad de enfermedades digestivas, como los tumores de la orofaringe y del esófago. Se sabe también que el alcohol es un promotor de la carcinogénesis en el laboratorio. Además el alcohol, junto con una dieta rica en grasas, es un importante determinante de la pancreatitis crónica con calcificación, enfermedad que se ha encontrado asociada al cáncer de páncreas.
No obstante, no existe una demostración clara sobre la contribución del consumo de alcohol como factor de riesgo. Los datos son difíciles de interpretar porque a menudo se asocia al consumo de tabaco.
Aproximadamente en un 5-10% de los casos de adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) se da un componente hereditario. Se habla de cáncer de páncreas hereditario cuando existen dos o más familiares de primer grado con ADP o dos o más familiares de segundo grado, uno de los cuales diagnosticado antes de los 50 años.
El riesgo de cáncer de páncreas aumenta en ciertos síndromes hereditarios con modificaciones genéticas transmitidas de padres a hijos, entre las que cabe destacar:
El grupo sanguíneo ABO es asimismo una condición hereditaria que influye en el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. Según dos estudios independientes de cohortes realizados en un elevado número de sujetos, las personas del grupo A, B y AB presentan un riesgo mayor de ADP que las del grupo O.
Recientes descubrimientos han demostrado la asociación entre el cáncer de páncreas y un exceso de producción de zonulina en el intestino.
La función principal de la zonulina es regular el flujo de moléculas entre el intestino y el torrente sanguíneo, aflojando las uniones estrechas intercelulares (los "poros" del intestino) para permitir el paso de nutrientes y bloquear el paso de macromoléculas, fragmentos de nutrientes incompletamente digeridos, toxinas y microorganismos del intestino proximal.
Cuando hay una sobreproducción de zonulina, se abren en exceso las uniones estrechas de la pared intestinal (aumenta la permeabilidad intestinal), el intestino pierde su capacidad de barrera protectora y pasan al torrente sanguíneo sustancias que no deberían pasar. Esto puede ocasionar, tanto en el intestino como en otros órganos y en función de la predisposición genética de cada persona, el desarrollo de cánceres, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. En la mayoría de los casos, el aumento de la permeabilidad intestinal aparece antes que la enfermedad y desencadena el proceso multiorgánico que provoca el desarrollo de enfermedades sistémicas, como el cáncer.
Los dos factores más potentes que provocan la liberación de zonulina y el consiguiente aumento de la permeabilidad intestinal son ciertas bacterias intestinales y la gliadina (principal fracción tóxica del gluten), independientemente de la predisposición genética, es decir, tanto en celíacos como en no celíacos. Otras posibles causas son la prematuridad, la exposición a la radiación y la quimioterapia.
El descubrimiento del papel de la permeabilidad intestinal en el desarrollo de estas enfermedades desbarata las teorías tradicionales y sugiere que estos procesos pueden ser detenidos si se impide la interacción entre los genes y los factores ambientales desencadenantes, a través del restablecimiento de la función de la barrera intestinal dependiente de la zonulina.
El cáncer de páncreas más frecuente es el adenocarcinoma (por su origen glandular). Los síntomas son variados e inespecíficos y cambian en función de la localización del tumor dentro de la glándula. La localización del tumor más frecuente (60-70 %) es a nivel de la cabeza del páncreas y en ellos aparece pronto una ictericia obstructiva, por compresión o infiltración de la vía biliar secundarias al crecimiento tumoral en su vecindad. En el 30-40 % restante, que se localizan en el cuerpo y cola del páncreas, no suele aparecer ictericia y hace más difícil sospechar su presencia.
Es un tumor muy invasivo y frecuentemente se acompaña de aparición de metástasis a los ganglios loco-regionales, invasión vascular de las arterias y venas mesentéricas y metástasis hepáticas.
Los síntomas y signos que se pueden presentar incluyen:
Otras patologías que deben descartarse al haber una sospecha de Cáncer de Páncreas incluyen:
Para confirmar la presencia del cáncer de páncreas y delimitar su extensión se emplean diversas pruebas de imagen radiológicas, entre las más recomendadas la Tomografía Axial Computarizada (TAC) o la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) abdominales, complementadas con la administración de contraste oral e intravenoso, para confirmar la presencia o no de invasión vascular. La ecografía abdominal simple, es poco sensible y su mayor utilidad está en descartar la presencia de metástasis hepáticas en casos avanzados. Otras técnicas tales como la Eco-Endoscopia o la Colangio-Resonancia se utilizan como complemento al TAC o la RMN en casos de duda.
Las pruebas de función hepática (PFH) suelen estar alteradas, especialmente en los casos que presentan ictericia franca. Los marcadores tumorales, tales como el CA 19-9, tienen una sensibilidad del 80 % y una especificidad del 73 %, por lo que no se emplean de forma rutinaria con fines diagnósticos, pero se utilizan en los casos de seguimiento para controlar la eficacia de los tratamientos empleados (cirugía y/o quimioterapia).
Últimamente se está avanzando mucho en la investigación de los perfiles genéticos de personas susceptibles a presentar esta enfermedad. Diversos estudios han obtenido varios polimorfismos (SNP) de interés mediante el estudio de asociación del genoma completo (GWAS), los cuales son buenos candidatos para un posterior estudio en profundidad.
Algunos de los últimos SNP de interés encontrados en el cáncer de páncreas son:
La presencia de alelos es capaz de multiplicar e incluso triplicar el riesgo de padecer cáncer de páncreas.
Recientemente científicos españoles y británicos han demostrado que el análisis de orina también podría ayudar a detectar precozmente el cáncer de páncreas, presentando los afectados niveles de las proteínas LYVE1, REG1A y TFF1 muy altos.
Los tratamientos más frecuentemente empleados en el cáncer pancreático son la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. La elección del tratamiento depende de las posibilidades de extracción quirúrgica del tumor:
Solo alrededor del 20 % de los pacientes con cáncer de páncreas son candidatos a cirugía curativa, dado el diagnóstico tardío de esta enfermedad.
En la cirugía para el cáncer de páncreas puede extraerse todo o una parte del páncreas, según la ubicación y el tamaño del tumor dentro del páncreas. Las técnicas quirúrgicas más empleadas son:
La cirugía puede combinarse con radioterapia y/o quimioterapia con dos objetivos:
La radioterapia no se emplea como tratamiento exclusivo con intención curativa, ya que las dosis necesarias para destruir el tumor serían elevadas y los efectos secundarios, por tanto, muy graves.
Además de como terapia adyuvante y neoadyuvante, la radioterapia en bajas dosis es útil como tratamiento paliativo, es decir, cuando el tumor se ha diseminado a otros órganos y está causando síntomas que disminuyen la calidad de vida del paciente.
La quimioterapia se ha consolidado como tratamiento de referencia para el cáncer pancreático. Según su objetivo, la quimioterapia se clasifica en:
La gemcitabina es el antineoplásico usado tradicionalmente en la quimioterapia para el cáncer de páncreas, ya sea en monoterapia o en combinación con otros fármacos (como el nab-paclitaxel). Posteriormente también se han generalizado las combinaciones de oxaliplatino, irinotecán y fluorouracilo.
Las líneas quimioterápicas de referencia para el cáncer de páncreas son en la actualidad FOLFIRINOX y Abraxane. Como segundas líneas de tratamiento se pueden citar FOLFOX, FOLFIRI o FIRGEM.
Durante más de una década, desde 1997, la gemcitabina en monoterapia se había establecido como único tratamiento con beneficio clínico significativo contra el cáncer de páncreas. Desde entonces, ha habido escasos pero importantes avances en el tratamiento con quimioterapia.
Diversos estudios comenzaron a investigar si el hecho de agregar un segundo fármaco a la gemcitabina era más eficaz en comparación con el tratamiento tradicional de gemcitabina. Sin embargo, hasta 2010, solo se demostró que el fármaco erlotinib (comercializado como Tarceva), unido a la gemcitabina, prolongaba más la vida de los pacientes, aunque la mejoría fue bastante pequeña.
De este modo, continuaron las investigaciones en busca de combinaciones farmacológicas que prolongaran la vida de los pacientes y demoraran la diseminación del cáncer. Fue entonces cuando, en 2010, se produce un cambio radical en el tratamiento del cáncer de páncreas. Se trataba de una combinación de tres antineoplásicos (5-fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán) que, junto a la leucovorina, conformaba la terapia que se denominó FOLFIRINOX. Por primera vez en trece años un esquema de poliquimioterapia incrementaba la supervivencia y mejoraba la calidad de vida respecto a gemcitabina. Así pues, FOLFIRINOX reemplazó a la gemcitabina como tratamiento de primera línea para el cáncer de páncreas avanzado.
Pese a los excelentes resultados que se obtuvieron con FOLFIRINOX, este esquema no se generalizó totalmente en la práctica clínica dada su elevada toxicidad, por lo que solo los pacientes con un buen estado de salud son aptos para dicho tratamiento. Como alternativa, en 2013 un nuevo estudio demostró también la efectividad de la combinación de gemcitabina con nab-paclitaxel, lo que se comenzó a comercializar bajo el nombre de Abraxane. El perfil de toxicidad de este esquema fue menor respecto al de FOLFIRINOX, por lo que se ha generalizado más su uso y ha permitido que pacientes no aptos para FOLFIRINOX puedan beneficiarse de un tratamiento también de primera línea. Así pues, desde 2013, FOLFIRINOX y Abraxane se establecen como primera línea de tratamiento contra el cáncer de páncreas avanzado, habiendo demostrado FOLFIRINOX un mayor porcentaje de supervivencia (11,1 meses frente a los 5,5 meses de Abraxane). A veces, el tratamiento de primera línea o bien no es efectivo desde un principio (resistencia primaria) o bien puede funcionar durante un tiempo y posteriormente dejar de hacerlo (resistencia secundaria o adquirida). En tales casos, como última instancia en primera línea, pacientes que han sido sometidos a FOLFIRINOX podrían someterse a Abraxane y viceversa.
El último avance en quimioterapia llega en 2014, al demostrarse que las combinaciones FOLFOX, FOLFIRI y FIRGEM pueden llegar a ser efectivas como tratamientos de segunda línea.
Se está avanzando hacia la terapia personalizada, lo cual significa individualizar el tratamiento a las características biológicas y genéticas. Sin embargo. aún se necesita aumentar mucho los conocimientos sobre el cáncer de páncreas para lograr una terapia personalizada eficaz.
Una de las terapias más prometedoras que está aportando esperanzadores resultados es la inmunoterapia. Se ha demostrado que la combinación de las vacunas GVAX y CRS-207 incrementa la supervivencia en pacientes con adenocarcinoma ductal.
Entre los nuevos estudios que prometen avances en el tratamiento contra el cáncer de páncreas destacan los siguientes:
El factor clave en la prevención es la consulta médica regular, en especial si se presenta alguno de los síntomas anteriormente mencionados. Se sabe que es muy importante su detección a tiempo si se quiere lograr un avance específico, ya que el cáncer pancreático es uno de los tumores con mayor tasa de mortalidad.
Actualmente no se recomienda el cribado poblacional de adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP). Únicamente se aconseja realizar vigilancia en aquellas personas con factores hereditarios asociados a un riesgo elevado de ADP. El seguimiento debe realizarse en centros especializados y como parte de programas de investigación. Actualmente, la recomendación más aceptada consiste en realizar ecoendoscopia cada 1-3 años a partir de los 35 años de edad en pacientes con pancreatitis crónica hereditaria o 10-15 años antes de la edad del caso más joven detectado en la familia.
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