La epidemia de peste de 1649, también llamada Gran peste de Sevilla, fue la mayor crisis epidémica que ha padecido Sevilla, que supuso una gran quiebra de su población, en la que murieron al menos 60 000 personas, lo que representaba el 46 % de la población de la ciudad.
La peste de 1649 en Sevilla forma parte de la epidemia de peste bubónica que, procedente de África, se pudo iniciar en algunos puertos de Andalucía, atacó fuertemente Valencia en junio de 1647 y se extendió posteriormente por el resto de Andalucía, Aragón y Murcia.
Aquella primavera había sido muy lluviosa en Sevilla, produciéndose inundaciones en barrios enteros de la ciudad, en particular la Alameda de Hércules, por la que se navegaba con barcos. Las grandes avenidas del Guadalquivir habían dificultado el abastecimiento de la ciudad; este desabastecimiento produjo un fuerte incremento de los precios de los alimentos y que mucha gente padeciera hambre.
Constituye la mayor crisis epidémica que ha padecido la ciudad de Sevilla en toda su historia moderna. Numerosos cronistas relatan el suceso: Diego Ortiz de Zúñiga, Caldera Heredia o el anónimo autor de las Memorias de Sevilla publicadas por Morales Padrón.
Miles de personas perdían la vida todos los días y aunque el contagio afectó a toda la ciudad, alcanzó su máxima virulencia en los barrios más pobres y hacinados como el de Triana. Se narra que en la explanada que se abría entre la muralla y el Hospital de la Sangre (actualmente sede del Parlamento de Andalucía) se congregaba una multitud esperando cama en el hospital.
Para enterrar la gran cantidad de cadáveres, comenzaron a abrirse por toda la ciudad carneros (en sitios como afueras de la Puerta Real, el Baratillo, el convento de San Jacinto, Macarena, Osario y el Prado de San Sebastián, donde durante más de un siglo se celebró la Feria de Abril) para sepultar los cadáveres con mayor rapidez.
No existen datos confiables acerca del número de fallecidos; se han barajado datos que elevaban la mortandad hasta las 200 000 personas. Actualmente se acepta que la cifra más probable de víctimas debió estar en alrededor de 60.000 muertos, esto es, en torno a la mitad del total de la población. Según Ortiz de Zúñiga,
La epidemia supuso un golpe muy duro para la ciudad. Ni su población ni su economía lograrían alcanzar los valores previos a la epidemia hasta décadas o incluso siglos después. Como renombrada víctima de la epidemia se encuentra el escultor Juan Martínez Montañés, que murió el 18 de junio de 1649.
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