La isotretinoína, DCI, es un fármaco usado mayoritariamente para el acné severo o quístico, pero también se emplea para una serie de cánceres y algunas condiciones severas de la piel. Fue primeramente desarrollada como medicamento de quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cerebro, cáncer pancreático, y otros cánceres. Todavía se utiliza en el tratamiento de los cánceres debido a su habilidad para matar células de división rápida. Sus efectos son sistémicos y no selectivos. En algunos casos, la isotretinoína es usada para tratar la ictiosis arlequín, una enfermedad usualmente letal, y la ictiosis lamelar. La isotretinoína es un retinoide, significando que es un derivado de la vitamina A, y se encuentra en pequeñas cantidades naturales en el cuerpo.
El efecto secundario más conocido de la isotretinoína es que actúa como un teratógeno severo. Esto está relacionado con la gran semejanza de la molécula al ácido retinoico, un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. El potencial de la isotretinoína de causar graves efectos secundarios ha resultado en un conjunto de regulaciones gubernamentales y restricciones de las empresas farmacéuticas que hacen a la isotretinoína uno de los fármacos más difíciles de obtener.
La isotretinoína oral está etiquetada bajo varios nombres comerciales, los más conocidos siendo Roaccutane o Roaccutan (Hoffman-La Roche, conocido en los Estados Unidos como Accutane antes de julio de 2009), "Isoface" (Corporación Farmacéutica Recalcine), Amnesteem (Mylan Laboratories Inc.), Claravis (Barr Pharmaceuticals), Clarus (PremPharm), Decutan (Actavis), Isdiben (Isdin), Isotane (Pacific Pharmaceuticals), Izotek (BlauFarma), Oratane (Genepharm Australasia), Isotret (Liva Healthcare Ltd.), Reytrin (Skinderm) o Sotret (Ranbaxy Laboratories, Inc.), mientras que la isotretinoína tópica es comúnmente etiquetada bajo los nombres comerciales Isotrex o Isotrexin (Stiefel). Algunos de ellos ya no se fabrican.
La isotretinoína es usada en el acné más severo, y en el acné que haya fracasado con otros tratamientos. El tratamiento usualmente empieza con medicación tópica (por ejemplo, peróxido de benzoilo o adapalene), seguido por antibióticos orales (o una combinación) y finalmente la isotretinoína como último recurso, debido a sus efectos secundarios y costo.
La indicación principal de la isotretinoína es para el tratamiento del acne vulgaris quístico severo. Muchos dermatólogos también apoyan su uso para el tratamiento de acné menos severo que sean resistentes a otros tratamientos, o que produzcan cicatrices físicas o psicológicas.
También es algo eficaz para la hidradenitis supurativa y en algunos casos de acné rosácea severo. También puede ser usada para ayudar a tratar la ictiosis arlequín, ictiosis lamelar y es usada en casos de xerodermia pigmentosa para aliviar la queratosis. La isotretinoína también ha sido usada para tratar la condición extremadamente rara fibrodisplasia osificante progresiva. También es usada en el tratamiento de neuroblastomas, una forma de cáncer nervioso.
En España y en el Reino Unido, este medicamento puede ser prescrito únicamente por un dermatólogo. Debido a que el acné quístico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanente en un período corto, las restricciones en su disponibilidad más inmediata ha sido polémica. Restricciones similares son comunes en la mayoría de los estados australianos - en Nueva Gales del Sur y Victoria, por ejemplo, el prescriptor debe ser Miembro del Colegio de Dermatólogos de Australasia (Fellow of the Australasian College of Dermatologists) (FACD). En Nueva Zelanda, la isotretinoína puede ser prescrita por cualquier doctor, pero es subsidiado solo si está prescrito por un médico de cabecera profesionalmente registrado o un dermatólogo.
Desde el 1 de marzo de 2006, la dispensación de la isotretinoína en los Estados Unidos es controlada por una página web de la FDA llamada iPLEDGE - los dermatólogos están obligados a registrar sus pacientes antes de recetar y los farmaceutas están obligados a consultar la página web antes de dispensar el fármaco. La receta no puede ser dispensada hasta que ambas partes hayan cumplido. Un médico no puede prescribir más de 30 días de suministro. Una receta nueva no puede ser escrita al menos tras 30 días después. Las farmacias también están sometidas a restricciones similares. También hay un periodo de siete días entre el momento de escribir la receta y el tiempo en que el medicamento puede ser recogido en la farmacia. Si la receta original se pierde, o no retira el medicamento dentro del «periodo de recogida», el paciente se debe recalificar para obtener otra receta. Los médicos y los farmacéuticos también deben verificar las recetas emitidas en línea, antes de que los pacientes puedan rellenar la prescripción. Debido a sus efectos teratogénicos, las mujeres con el potencial de tener hijos deben comprometerse a usar dos métodos anticonceptivos simultáneamente durante la duración del tratamiento con isotretinoína, así como para el mes inmediatamente anterior y el mes inmediatamente después de la terapia.
En España, es considerado medicamento de especial control médico, requiriendo receta aprobada, sellada y visada por la Seguridad Social o Muface tras recibir certificado del dermatólogo, y solo prescribible por éste . En México, Colombia, Costa Rica y también en Brasil, este medicamento es de uso restringido, y se necesita la identificación oficial y firma del paciente por las farmacias.
La dosis de isotretinoína que recibe el paciente depende de su peso y la gravedad de la enfermedad. Tratamientos de altas dosis son administrados entre 0,5 mg/kg/día hasta 2 mg/kg/día (usualmente a 0,5 hasta 1 mg/kg/día, dividido en dos dosis), para un tratamiento total de cuatro a seis meses. En algunos casos raros en que el acné del paciente sea grave o no responde al tratamiento, el curso inicial podría durar hasta nueve meses. Se puede utilizar un segundo curso al menos ocho semanas después del cese del tratamiento inicial, si el acné severo recurre. La eficacia aparenta estar relacionada con la dosis acumulativa de la isotretinoína administrada, usando como guía una dosis acumulativa total de 120–150 mg/kg por curso de tratamiento. Tratamientos más cortos, con mayor dosis o cursos dobles sin interrupción deben ser utilizados solo como último recurso, debido a los efectos adversos.
Prácticamente todos los pacientes alcanzan una limpieza inicial del acné durante la terapia a altas dosis. Además, alrededor del 40% observa una remisión completa y de largo plazo de la enfermedad después de un curso de isotretinoína, mientras que otro 40% eventualmente desarrolla un acné recurrente menos grave, que es tratable con medicación menos invasiva. El 20% restante sufre una recaída significativamente suficiente para justificar un curso adicional de isotretinoína. Sin embargo, cada curso adicional tiene una mayor probabilidad de cura.[cita requerida]
Tratamientos con dosis menores, tales como 10-20 mg/día (aproximadamente la mitad del tratamiento a altas dosis mencionado arriba), también son altamente efectivos, con efectos secundarios muchísimo más leves. Sin embargo, tales cursos de dosis menores podrían estar asociados con mayores tasas de recaída, requiriendo cursos adicionales, especialmente si no se toman durante un tiempo suficiente.
La isotretinoína se comercializa bajo muchas marcas de distintos fabricantes. Algunas marcas de isotretinoína oral incluye: Accure (Alphapharm), Roacutan (Roche), Aknenormin (Hermal), Amnesteem (Mylan), Ciscutan (Pelpharma), Claravis (Barr Pharmaceuticals), Clarus (Prepharm), Isdiben (Isdin), "Isoface" (Procaps), Isohexal (Hexal Australia), Istretinoin-A (Pharmathen), Isosupra (SMB Laboratories), Isotane (Pacific Pharmaceuticals), Isotroin (Cipla), Oratane (Douglas Pharmaceuticals), Atretin (Lafrancol), Nimegen (Medica Korea), Acnotin (Mega Lifesciences), Ruatine (United Pharmaceutical) y Sotret (Ranbaxy).
También está disponible como una preparación tópica 0,05%, comercializada por Stiefel bajo el nombre comercial Isotrex o Isotrexin (con eritromicina), Sotret Gel de Ranbaxy y Isotroin Gel de Cipla.
Mientras más alta la dosis, mayor será la toxicidad. La toxicidad de la isotretinoína se asemeja a la toxicidad de la vitamina A.
Reacciones adversas a la terapia con isotretinoína incluye:
Investigaciones sugieren que la suplementación de vitamina E en la forma de alfa-tocoferol reduce la toxicidad de la isotretinoína en el tratamiento de sujetos con cáncer y síndrome mielodisplásico. Por el contrario, un estudio aleatorizado compuesto por 82 sujetos tomando isotretinoína (1 mg/kg/día) para el acné vulgaris encontraron ninguna diferencia en la incidencia o gravedad de los efectos secundarios en el grupo tomando 800 IU/día adicionales de vitamina E en la forma de d-l-alfa-tocoferol.
Sus efectos secundarios más comunes son de naturaleza muco-cutánea y ocular (es decir, queilitis, ocular seca y disminución de la adaptación a la oscuridad). También puede provocar xerosis. Los pacientes deben estar conscientes de estos efectos secundarios antes de tomar isotretinoína y también que el uso de cremas hidratantes y gotas para los ojos pueden ayudar a mitigarlos. A veces, sin embargo, la dosis deben reducirse para reducir la inducción de efectos secundarios.
La isotretinoína también se asocia con efectos secundarios sexuales permanentes, a saber, disfunción eréctil y disminución de la libido.
En octubre de 2017, la MHRA del Reino Unido publicó una actualización de seguridad de los medicamentos para los médicos en respuesta a los informes de estos problemas. Esto fue en respuesta a una revisión de la UE, publicada en agosto de 2017, que establece que una explicación fisiológica plausible de estos efectos secundarios "puede ser una reducción de la testosterona plasmática". La revisión también indicó que "la información del producto debe actualizarse para incluir 'disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil y disminución de la libido" como una reacción adversa con frecuencia desconocida ". También se han notificado casos de trastornos de la espermatogénesis, como la oligospermia. 27 casos de disfunción sexual reportan un desafío negativo o un desafío positivo.
En un estudio prospectivo en México que evaluó la eficacia y seguridad de la isotretinoína en el acné, seis pacientes hombres reportaron síntomas clínicos de depresión junto con dificultades en mantener una erección adecuada del pene, sugiriendo un potencial enlace entre la isotretinoína y el riesgo de disfunción eréctil.
Los siguientes efectos adversos han sido reportados de persistir en algunos pacientes para quienes se produjeron incluso después de suspender el tratamiento: alopecia (pérdida del pelo), artralgias (dolor en las articulaciones), disminución de la visión nocturna, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad degenerativa del disco, queloides, osteopenia, hiperlipidemia, disfunción eréctil, trastornos psiquiátricos, sequedad en los ojos, y "piel seca". Se ha reportado que altas dosis de isotretinoína causan rosácea. Se desconoce como estos efectos secundarios/adversos pueden ser permanentes, pero varios estudios han mostrado que la isotretinoína induce la apoptosis (muerte celular) en varias células. La isotretinoína fue una de las drogas discutidas en un reciente estudio examinando efectos secundarios epigenéticos (por ejemplo, metilación del ADN) de productos farmacéuticos comunes.
La guía médica para el Accutane de la FDA declara que el medicamento «podría parar el crecimiento de los huesos largos en adolescentes que aún estén creciendo». Varios reportes declaran que un cierre espontáneo y prematuro de las epífisis puede ocurrir en pacientes tomando las dosis recomendadas de isotretinoína para el acné. Ya que la edad de total osificación de los huesos varía de individuo a individuo (17-20 años para las extremidades superiores, 18-23 años para las extremidades inferiores) y debido que muchos son prescritos Accutane (isotretinoína) a finales de la adolescencia, cuando el crecimiento sigue ocurriendo, pero ha empezado a desacelerarse, existe un riesgo de una zona gris con gente siendo afectada sin tener conocimiento de ello. El efecto de múltiples cursos de Accutane en el cierre de las epífisis es desconocido.
La isotretinoína es un teratógeno y es altamente probable que produzca defectos de nacimiento si es tomado durante el embarazo. Algunos de los defectos de nacimiento más comunes que este medicamento puede causar son deficiencias auditivas y visuales, falta o malformación del lóbulo de las orejas, dismorfia facial, y retraso mental. La isotretinoína está clasificada en la categoría X de las categorías farmacológicas en el embarazo de la FDA, y su uso está contraindicado en el embarazo.
El fabricante recomienda que el embarazo sea excluido en pacientes del sexo femenino dos semanas antes del comienzo de la isotretinoína, y deberían ocupar dos formas de anticonceptivos efectivos al menos un mes antes del comienzo, durante, y por lo menos un mes después del tratamiento con isotretinoína.
En los Estados Unidos, más de 2.000 mujeres han quedado embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2003, con la mayoría de los embarazos terminando en abortos o abortos involuntarios. Alrededor de 160 bebés nacieron con defectos de nacimiento. Como consecuencia, el programa iPLEDGE fue introducido por la FDA de EE. UU. el 12 de agosto de 2005 en un intento de asegurar que las pacientes que reciban isotretinoína no quedaran embarazadas. A partir del 1 de marzo de 2006, solo los prescriptores registrados y activados en iPLEDGE son capaces de prescribir isotretinoína, y solo los pacientes registrados y cualificados en iPLEDGE serán capaces de retirar la isotretinoína de las farmacias. El programa iPLEDGE también se aplica a los hombres, aun cuando no hay evidencia de la excreción de isotretinoína a través de fluidos seminales.
Los pacientes que reciban terapia con isotretinoína no son permitidos de donar sangre durante y por lo menos un mes después de la discontinuación de la terapia debido a su teratogenicidad.
Desde los años 1980, la investigación científica ha sugerido una relación entre la administración de la isotretinoína y la aparición de síntomas psicológicos como la depresión, ideación suicida, y psicosis. Sin embargo, también ha habido estudios[cita requerida] argumentando que no existe evidencia de tal relación. En un estudio en el 2006, fue demostrado por primera vez que la administración de isotretinoína aumenta los comportamientos relacionados con la depresión en los ratones. El mecanismo por el cual esto ocurre no fue aclarado, aunque se cree que involucra alteraciones en la regulación génica neuronal y cambios en la neurogénesis del hipocampo.
Varios estudios han mostrado una relación entre la isotretinoína y depresión clínica. El psiquiatra Dr. Doug Bremner encontró una función disminuida de la corteza orbitofrontal en imágenes cerebrales en pacientes tratados con Accutane (isotretinoína). El estudio de Bremner, que utilizó tomografía por emisión de positrones (PET), encontró que los pacientes tratados con isotretinoína experimentaron en promedio una disminución de 21% en la actividad cerebral en el lóbulo orbitofrontal. Sin embargo, no hubo cambios en el estado depresivo de los pacientes que pudiese ser medido con la escala de depresión de Hamilton. Los hallazgos de Bremner han llevado a los miembros de la comunidad científica solicitar más estudios sobre la relación entre la isotretinoína y la depresión y comportamiento suicida.
Varios informes de casos de depresión, ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio en pacientes tratados con isotretinoína han sido informados al Sistema de Informes de Eventos Adversos de la FDA de EE. UU., con 431 casos informados entre 1982 y mayo de 2001 - de estos, 37 pacientes cometieron suicidio.
Estudios han demostrados que los pacientes con acné, el grupo de la población elegible para recibir terapia de isotretinoína, tienen un mayor riesgo de depresión clínica comparado con la población general. Chee Hong describe la depresión relacionada con isotretinoína como "un efecto secundario idiosincrático", afirmando, que muchas veces la ansiedad puede provocar el acné y la depresión, creando más ansiedad. Correspondientemente, el tratamiento de acné severo con isotretinoína ha demostrado de reducir la ansiedad y depresión, ya que estudios han demostrado que el acné es un depresivo principal en la vida de los pacientes.
Se han informado de suicidios espontáneos, o suicidios donde la víctima exhibió ningún signo de depresión clínica, en usuarios de Accutane (isotretinoína). Estos informes señalan que Accutane podría hacer que los usuarios tomen decisiones extremadamente irracionales, y podría explicar por qué la FDA y las compañías farmacéuticas han fallado en poder establecer una relación causal entre la isotretinoína y la depresión, ya que la isotretinoína podría estar haciendo que el cerebro experimente algo distinto a la depresión clínica. El hecho que los suicidios son "espontáneos" significa que la teoría "idiosincrática" mencionada de Chee Hong es falsa en muchos casos de suicidios relacionados con Accutane.
El exrepresentante de EE. UU. Bart Stupak cree que los efectos secundarios no señalados del medicamento condujo a que su hijo adolescente cometiera suicidio en el 2000.
Varios estudios científicos han postulado que la isotretinoína es una posible causa de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa en algunos individuos. Se han hecho hasta ahora seis ensayos en los Estados Unidos, con los seis resultando en juicios multimillonarios en contra de los fabricantes de isotretinoína; hay otros 4.000 casos adicionales pendientes.
El mecanismo de acción exacto de la isotretinoína es desconocido. Investigaciones recientes sugieren que el medicamento amplifica la producción de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en la piel, que ha demostrado reducir la producción de sebo al inducir apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, mostrando al mismo tiempo un efecto antimicrobiano en Propionibacterium acnes. El medicamento disminuye el tamaño y la producción de las glándulas sebáceas. El impacto combinado de la isotretinoína en los factores contribuyentes al acné lo distingue de los remedios alternativos, tal como los antibióticos, y da cuenta de su mayor eficacia en casos noduloquísticos severos.
Varios estudios han demostrado que la isotretinoína induce apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, las células de las glándulas de Meibomio, las células del hipotálamo y las células del hipocampo.
Un estudio encontró que la isotretinoína cambió significativamente la expresión de cientos de genes en la piel después de 8 semanas de tratamiento.
El efecto sobre la producción de sebo es temporal. Sin embargo, la remisión de la enfermedad puede ser "completa y prolongada".
Se ha especulado que la isotretinoína regula a la baja la enzima telomerasa y hTERT, inhibiendo "la inmortalización celular y tumorigénesis".
También se ha comprobado según un estudio del 2007, que la isotretinoína inhibe la acción de la metaloproteasa (gelatinasa) en el sebo, sin ni una influencia en la acción de TIMP1 y TIMP2 (inhibidores tisulares de metaloproteasas). Ya es sabido que las metaloproteasas juegan un rol importante en la patogénesis del acné, por lo tanto la inhibición de sus acciones por la isotretinoína es un mecanismo de acción adicional que contribuye a la eficacia de la isotretinoína.
La isotretinoína, cuando es administrada oralmente, es mejor absorbida cuando se toma después de una comida rica en grasas, debido a su alto nivel de lipofilicidad. En un estudio cruzado, la concentración plasmática máxima se encontró de ser más del doble cuando se toma después de una comida rica en grasas versus en condiciones de ayuno. La isotretinoína está principalmente (99,9%) unida a proteínas plasmáticas, mayoritariamente con la albúmina. Se han detectado al menos tres metabolitos en el plasma humano después de la administración oral: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinoico, y 4-oxo-ácido retinoico. La isotretinoína también se oxida, irreversiblemente, a 4-oxo-isotretinoína. Los metabolitos de la isotretinoína son excretados a través de la orina y heces. La semivida de eliminación promedio es de 21 horas, con una desviación estándar de este promedio de 8,2 horas.
Uno de los primeros tratamientos contra el acné usados durante la década de los 30 era altas dosis de vitamina A (ácido retinoico). A estas dosis (algunas veces 500.000 UI por día), la producción de sebo es notablemente reducida, impidiendo el acné, pero el cabello excesivamente seco es un efecto secundario negativo, y tales altas dosis pueden llevar a hipervitaminosis A (intoxicación por vitamina A). El uso de vitamina A basada en animales a niveles nutritivos (donde el límite superior es de 10000 UI al día), tomados a lo largo de un año, también ha demostrado de reducir el acné.
Basándose en el descubrimiento que la vitamina A inhibe la producción de sebo a niveles tóxicos, el derivado ácido retinoico isotretinoína (13cis-ácido retinoico) fue desarrollado en 1982 por Hoffmann-La Roche. Se le acredita al Dr. Gary Peck con el descubrimiento de su uso para el tratamiento del acné quístico, como también trastornos de queratinización, tales como ictiosis lamelar, enfermedad de Darier, y pitiriasis rubra pilaris. Además, él demostró sus propiedades quimiopreventivas en pacientes con síndrome del nevus basocelular, también conocido como el síndrome de Gorlin. De hecho, dentro de un año de lograr la patente en EE. UU. por el descubrimiento del uso de la isotretinoína en el tratamiento del acné, él recibió el Inventor's Award (Premio del Inventor) del Departamento de Comercio de EE. UU. y una Medalla de Servicio Meritorio del Servicios de Salud Pública de EE. UU. en 1983. En 2003, él fue honrado con el The Discovery Award (El Premio Descubrimiento) por la Fundación de Dermatología en "reconocimiento de los extraordinarios logros científicos que han tenido una profunda influencia en la especialidad de la dermatología y han ganado el respeto y admiración de la comunidad científica mundial".
Las dosis requeridas de isotretinoína han sido cuestionadas. Después de un estudio en 1984 financiado por Roche, las dosis relativamente altas de isotretinoína se volvieron comunes en los Estados Unidos. Dosis más bajas se encontraron ser eficaces en el tratamiento por investigaciones independientes (véase la sección de dosis).
Desde el momento de su introducción, el medicamento se conocía de tener potencial teratogénico, y embarazos con el medicamento fueron fuertemente desaconsejados. Cuando ocurrían, se encontraron de tener aproximadamente una tasa del 30% de malformaciones congénitas, versus un riesgo basal del 3-5%. A partir de 1998, las prescripciones del medicamento fueron objeto de escrutinio, ya que menos de la mitad de los prescriptores estaban haciendo pruebas de embarazo, usualmente dependiendo de análisis de orina menos sensibles. En base de que los embarazos por mujeres tomando el medicamento habían sido poco informadas por los fabricantes entre 1982 y 2000, y que, una vez que los fabricantes genéricos entraran al mercado la gestión de riesgos ya no iba ser centralizada, la FDA instituyó restricciones en la prescripción y dispensación del medicamento, primero con el "System to Manage Accutane Related Teratogenicity" (SMART) (Sistema para Gestionar la Teratogenicidad Relacionada con Accutane) en 2000, y, posteriormente, el programa iPLEDGE en 2006. Un estudio de cohorte retrospectivo recientemente encontró que las tasas de embarazo eran bastante altas durante el periodo (una por cada 30 mujeres por año), y el 84% de los embarazos fueron puesto a fin por abortos inducidos.
En febrero de 2002, la patente de isotretinoína de Roche expiró, y ahora hay muchas otras compañías vendiendo versiones genéricas más baratas del medicamento. El 29 de junio de 2009, Hoffmann-La Roche, el creador y distribuidor original de la isotretinoína, descontinuó oficialmente ambos la manufactura y distribución de su marca Accutane en los Estados Unidos debido a lo que la compañía describió como razones de negocios relacionadas con una baja participación de mercado (debajo del 5%), junto con altos costos de defensa contra demandas de daños personales presentadas por algunos pacientes prescritos el medicamento. La isotretinoína genérica seguirá estando disponible en los Estados Unidos a través de distintos fabricantes. Roche USA continúa defendiendo Accutane y afirma haber tratado a más de 13 millones de pacientes desde su introducción en 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará manufacturando y distribuyendo Roaccutane fuera de los Estados Unidos.
La isotretinoína está disponible a través de Internet desde países donde pueda ser dispensada sin una prescripción. Esto presenta un dilema para aquellos que padecen de acné y que residen en países con industrias médicas y farmacéuticas altamente regularizadas, ya que importaciones privadas podrían violar los estatutos existentes.
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