Mutación
Una mutación es el cambio al azar en la secuencia de nucleótidos o en la organización del ADN (genotipo) de un ser vivo, que produce una variación en las características de este y que no necesariamente se transmite a la descendencia. Se presenta de manera espontánea y súbita o por la acción de mutágenos. Este cambio estará presente en una pequeña proporción de la población (variante) o del organismo (mutación). La unidad genética capaz de mutar es el gen, la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN.
En los seres pluricelulares, las mutaciones solo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser, por ejemplo, una enfermedad genética. Sin embargo, aunque a corto plazo pueden parecer perjudiciales, las mutaciones son esenciales para nuestra existencia a largo plazo. Sin mutación no habría cambio, y sin cambio la vida no podría evolucionar.
La definición que en su obra de 1901 La teoría de la mutación Hugo de Vries dio de la mutación (del latín mutare = cambiar) era la de cualquier cambio heredable en el material hereditario que no se puede explicar mediante segregación o recombinación. Más tarde se descubrió que lo que De Vries llamó mutación en realidad eran más bien recombinaciones entre genes.
La definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y de la propuesta de la doble hélice para explicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick,1953), sería que una mutación es cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN. Cuando dicha mutación afecta a un solo gen, se denomina mutación génica. Cuando es la estructura de uno o varios cromosomas lo que se ve afectado, mutación cromosómica. Y cuando una o varias mutaciones provocan alteraciones en todo el genoma se denominan, mutaciones genómicas.
Las consecuencias fenotípicas de las mutaciones son muy variadas, desde grandes cambios hasta pequeñas diferencias tan sutiles que es necesario emplear técnicas muy desarrolladas para su detección.
Afectan a la morfología del individuo, a su distribución corporal. Modifican el color o la forma de cualquier órgano de un animal o de una planta. Suelen producir malformaciones. Un ejemplo de una mutación que produce malformaciones en humanos es aquella que determina la neurofibromatosis. Esta es una enfermedad hereditaria, relativamente frecuente (1 en 3000 individuos), producida por una mutación en el cromosoma 17 y que tiene una penetrancia del 100 % y expresividad variable. Sus manifestaciones principales son la presencia de neurofibromas, glioma del nervio óptico, manchas cutáneas de color café con leche, hamartomas del iris, alteraciones óseas (displasia del esfenoide, adelgazamiento de la cortical de huesos largos). Con frecuencia hay retardo mental y macrocefalia.
Son las que afectan la supervivencia de los individuos, ocasionándoles la muerte antes de alcanzar la madurez sexual. Cuando la mutación no produce la muerte, sino una disminución de la capacidad del individuo para sobrevivir y/o reproducirse, se dice que la mutación es deletérea. Este tipo de mutaciones suelen producirse por cambios inesperados en genes que son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo. En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, se manifiestan solamente en homocigosis o bien, en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos.
Las mutaciones condicionales (incluidas las condicionalmente letales) son muy útiles para estudiar aquellos genes esenciales para la bacteria. En estos mutantes hay que distinguir dos tipos de condiciones:
condiciones restrictivas (también llamadas no-permisivas): son aquellas condiciones ambientales bajo las cuales el individuo pierde la viabilidad, o su fenotipo se ve alterado, debido a que el producto afectado por la mutación pierde su actividad biológica.
condiciones permisivas: son aquellas bajo las cuales el producto del gen mutado es aún funcional.
Son los cambios que generan una pérdida o un cambio de alguna función bioquímica como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima. Se detectan ya que el organismo que presenta esta mutación no puede crecer o proliferar en un medio de cultivo por ejemplo, a no ser que se le suministre un compuesto determinado. Los microorganismos constituyen un material de elección para estudiar este tipo de mutaciones ya que las cepas silvestres solo necesitan para crecer un medio compuesto por sales inorgánicas y una fuente de energía como la glucosa. Ese tipo de medio se denomina mínimo y las cepas que crecen en él se dicen prototróficas. Cualquier cepa mutante para un gen que produce una enzima perteneciente a una vía metabólica determinada, requerirá que se suplemente el medio de cultivo mínimo con el producto final de la vía o ruta metabólica que se encuentra alterada. Esa cepa se llama auxotrófica y presenta una mutación bioquímica o nutritiva.
Las mutaciones suelen determinar que la función del gen en cuestión no se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna función del organismo que la presenta. Este tipo de mutaciones, las que suelen ser recesivas, se denominan mutaciones de pérdida de función. Un ejemplo es la mutación del gen hTPH2 que produce la enzima triptófano hidroxilasa en humanos. Esta enzima está involucrada en la producción de serotonina en el cerebro. Una mutación (G1463A) de hTPH2 determina aproximadamente un 80 % de pérdida de función de la enzima, lo que se traduce en una disminución en la producción de serotonina y se manifiesta en un tipo de depresión llamada depresión unipolar.
Cuando ocurre un cambio en el ADN, lo más normal es que corrompa algún proceso normal del ser vivo. Sin embargo, existen raras ocasiones donde una mutación puede producir una nueva función en el gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolución. Un caso es la resistencia a antibióticos desarrollada por algunas bacterias (por eso no es recomendable abusar de algunos antibióticos, ya que finalmente el organismo patógeno irá evolucionando y el antibiótico no le hará ningún efecto).
Según el mecanismo que ha provocado el cambio en el material genético, se suele hablar de tres tipos de mutaciones: mutaciones cariotípicas o genómicas, mutaciones cromosómicas y mutaciones génicas o moleculares. En el siguiente cuadro se describen los diferentes tipos de mutaciones y los mecanismos causales de cada una de ellas.
Hay una tendencia actual a considerar como mutaciones en sentido estricto solamente las génicas, mientras que los otros tipos entrarían en el término de mutaciones cromosómicas.
Las mutaciones cromosómicas son modificaciones en el número total de cromosomas, la duplicación o supresión de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenación del material genético dentro o entre cromosomas.
Pueden ser vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la “técnica de bandas”. De esta manera se podrá confeccionar el cariotipo.
La alteración en el número de cromosomas es denominada aneuploidía. La aneuploidía se define como la pérdida o ganancia de cromosomas completos en un individuo. Este fenómeno puede ocurrir en cualquiera de los cromosomas autosómicos (del 1 al 22) o sexuales (X e Y).
La ganancia de un cromosoma completo en una célula es denominada trisomía(2n+1), y en ese caso el cariotipo del individuo estaría formado por 47 cromosomas. Probablemente la trisomía más conocida sea el Síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21). La pérdida de un cromosoma es denominada monosomía(2n-1) y el número de cromosomas de cada célula sería 45. La única monosomía viable en los humanos es la del cromosoma X, que origina en los individuos que la padecen el Síndrome de Turner.
En las células somáticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X menos uno, la ganancia o perdida de un cromosoma sexual en genoma diploide altera el fenotipo normal, dando lugar a los síndromes de Klinefelter o de Turner, respectivamente.
Tal variación cromosómica se origina como un error aleatorio durante la producción de gametos. La no disyunción es el fallo de los cromosomas o de las cromátidas en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis. Cuando esto ocurre se desbarata la distribución normal de los cromosomas en los gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal da lugar a zigotos con tres miembros (trisomía) o con solo uno (monosomía) de este cromosoma. La no disyunción da lugar a una serie de situaciones aneuploides autosómicas en la especie humana y en otros organismos.
El síndrome de Klinefelter se considera la anomalía gonosómica más común en los humanos. Los afectados presentan un cromosoma “X” supernumerario lo que conduce a fallo testicular primario con infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en recién nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos 47, XXY se abortan de manera espontánea.
El síndrome de Turner o Monosomía X es una enfermedad genética caracterizada por presencia de un solo 'cromosoma X'. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia de todo o parte del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.
El otro tipo de aberración cromosómica incluye cambios estructurales que eliminan, añaden o reordenan partes sustanciales de uno o más cromosomas, se encuentran las deleciones y las duplicaciones de genes o de parte de un cromosoma y las reordenaciones del material genético mediante las que segmentos de un cromosoma se invierten, se intercambian con un segmento de un cromosoma no homólogo o simplemente se transfieren a otro cromosoma. Los intercambios y las transferencias se denominan translocaciones, en las que la localización de un gen esta cambiada dentro del genoma.
Estos cambios estructurales se deben a una o más roturas distribuidas a lo largo del cromosoma, seguidas por la pérdida o la reordenación del material genético. Los cromosomas pueden romperse espontáneamente, pero la tasa de roturas puede aumentar en células expuestas a sustancias químicas o a radiación. Aunque los extremos normales de los cromosomas, los telómeros, no se fusionan fácilmente con extremos nuevos de cromosomas rotos o con otros telómeros, los extremos producidos en los puntos de rotura son cohesivos (“pegajosos”) y pueden reunirse con otros extremos rotos. Si la rotura y reunión no restablece las relaciones originales y si la alteración se produce en el plasma germinal, los gametos tendrán una reordenación estructural que será heredable.
Si la aberración se encuentra en un homólogo, pero no en el otro, se dice que los individuos son heterocigotos para la aberración. En tales casos se producen configuraciones raras en el apareamiento durante la sinapsis meiótica.
Si no hay pérdida o ganancia de material genético, los individuos que llevan la aberración en heterocigosis en uno de los dos homólogos probablemente no quedaran afectados en su fenotipo. Los complicados apareamientos de las ordenaciones dan lugar a menudo a gametos con duplicaciones o deficiencias de algunas regiones cromosómicas. Cuando esto ocurre, los descendientes de “portadores” de ciertas aberraciones tienen a menudo una mayor probabilidad de presentar cambios fenotípicos.
Las translocaciones ocurren cuando un fragmento de ADN es transferido desde un cromosoma a otro no homólogo. Se incluyen:
La mayoría de los tumores contienen varios tipos de mutaciones cromosómicas. Algunos tumores se asocian con deleciones, inversiones o translocaciones específicos.
Las mutaciones en los genes regulatorios claves (los supresores de tumor y los protooncogenes) alteran el estado de las células y pueden causar el crecimiento irregular visto en el cáncer. Para casi todos los tipos de cáncer que se han estudiado hasta la fecha, parece que la transición de una célula sana y normal a una célula cancerosa es una progresión por pasos que requiere cambios genéticos en varios oncogenes y supresores de tumor diferentes. Esta es la razón por la cual el cáncer es mucho más prevalente en individuos de edades mayores. Para generar una célula cancerosa, una series de mutaciones deben ocurrir en la misma célula. Ya que la probabilidad de que cualquier gen sea mutado es muy baja, es razonable decir que la probabilidad de varias mutaciones en la misma célula es aún más improbable.
Son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o todo el complemento cromosómico (todo el genoma).
Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes. Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína.
Así, existen las denominadas mutaciones sinónimas o "mutaciones silenciosas" en las que la mutación altera la base situada en la tercera posición del codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la redundancia del código genético. El aminoácido insertado será el mismo que antes de la mutación. Por el contrario, las mutaciones no sinónimas son aquellas que sí dan lugar a una sustitución aminacídica. También, en el caso de las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas propiedades fisicoquímicas similares, por ejemplo la sustitución de glutámico por aspártico puede no tener efectos funcionales en la proteína debido a que los dos son ácidos y similares en tamaño. También podrían considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del genoma sin función aparente, como las repeticiones en tándem o dispersas, las zonas intergénicas y los intrones.
De lo contrario, la mutación génica o también llamada puntual, puede tener consecuencias severas, como por ejemplo:
Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que interfieren con el ayuste del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrón en un gen están definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionará más, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la proteína codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de ayuste.
Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas. Las primeras son aquellas que surgen normalmente como consecuencia de errores durante el proceso de replicación del ADN. Tales errores ocurren con una probabilidad de 10−7 en células haploides y 10−14 en diploides.
Las mutaciones inducidas surgen como consecuencia de la exposición a mutágenos químicos o biológicos o a radiaciones. Entre los mutágenos químicos se pueden citar:
Como mutágenos biológicos podemos considerar la existencia de transposones o virus capaces de integrarse en el genoma.
Las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos cósmicos y rayos gamma) y no ionizantes (sobre todo la radiación ultravioleta) también inducen mutaciones en el ADN; las primeras se originan por los radicales libres que reaccionan con el ADN inactivándolo, y las segundas aparecen como consecuencia de la formación de dímeros de pirimidina en el ADN, es decir, como consecuencia de la unión covalente de 2 bases pirimidínicas adyacentes.
Un agente utilizado a menudo para inducir mutaciones (mutagénesis) en organismos experimentales es el EMS (sulfato de etilmetano). Este mutágeno puede alterar la secuencia del DNA de diversas maneras como modificar químicamente las bases de G en DNA. Esta alteración en la secuencia de un gen se conoce como mutación puntual.
Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o normal en las poblaciones son tres: los errores durante la replicación del ADN, las lesiones o daños fortuitos en el ADN y la movilización en el genoma de los elementos genéticos transponibles.
Durante la replicación del ADN pueden ocurrir diversos tipos de errores que conducen a la generación de mutaciones. Los tres tipos de errores más frecuentes son:
Pueden darse tres tipos de daños fortuitos en el ADN:
Los elementos genéticos transponibles son secuencias de ADN que tienen la propiedad de cambiar de posición dentro del genoma, por tal causa también reciben el nombre de elementos genéticos móviles. Por tanto, cuando cambian de posición y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se produce un deleción o pérdida de bases. Si el elemento transponible estaba insertado en el interior de un gen, puede que se recupere la función de dicho gen. De igual forma, si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta dentro de un gen se produce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como consecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Por consiguiente, los elementos genéticos transponibles producen mutaciones.
Su existencia fue propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) en el maíz. Sin embargo, su existencia no se demostró hasta mucho más tarde en bacterias. En el fenómeno de la transposición no se ha encontrado una relación clara entre la secuencia de la sede donadora (lugar en el que está el transposón) y la sede aceptora (lugar al que se incorpora el transposón). Algunos transposones muestran una preferencia por una determinada región (zona de 2000 a 3000 pares de bases), pero dentro de ella parecen insertarse al azar.
En Bacterias existen dos tipos de transposones:
Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que estar integrados en otra molécula de ADN, el cromosoma principal bacteriano o en un plasmidio, nunca se encuentran libres.
Los transposones fueron descubiertos por Barbara McClintock (entre 1951 y 1957) en maíz, sin embargo, cuando postuló su existencia la comunidad científica no comprendió adecuadamente sus trabajos. Años más tarde, ella misma comparó los "elementos controladores" que había descrito (elementos cromosómicos transponibles) de maíz con los transposones de los plasmidios. Sus trabajos recibieron el Premio Nobel en 1983.
Dentro de las familias de elementos controladores de maíz se pueden distinguir dos clases:
En el sistema Ac-Ds (Activador-Disociación) estudiado por McClintock, Ac es el elemento autónomo y Ds es el elemento no autónomo. Además del sistema Ac-Ds en maíz se han descrito otros sistemas como el Mu (Mutador), sistema Spm (Supresor-Mutador), sistema R-stippled y sistema MrRm. También se han encontrado transposones en otras especies de plantas, tales como en la "boca de dragón" o "conejito" (Anthirrhinum majus), en Petunia y en soja (Glycine max), etc..
En mamíferos se conocen tres clases de secuencias que son capaces de transponerse o cambiar de posición a través de un ARN intermediario:
La secuencia Alu es la más abundante en el genoma humano, existiendo 750.000 copias dispersas por el genoma, aproximadamente existe una copia cada 4000 pb. Esta secuencia posee un contenido relativamente alto en (G+C) y presenta una elevada homología (70-80 %) con la secuencia B1 de ratón. Se la denomina secuencia Alu por poseer en su interior una diana para la endonucleasa de restricción Alu. Las secuencias Alu humanas tienen alrededor de 280 pb y están flanqueadas por repeticiones directas cortas (6-18 pb). Una secuencia típica Alu es un dímero repetido en tándem, la unidad que se repite tiene un tamaño aproximado de 120 pb y va seguida de una corta secuencia rica en pares A-T. Sin embargo, existe una asimetría en las unidades repetidas, de manera que la segunda unidad contiene una secuencia de 32 pb ausente en la primera. Las unidades repetidas de la secuencia Alu muestran un elevado parecido con la secuencia del ARN 7SL, un componente que juega un papel importante en el transporte de las proteínas a través de la membrana del retículo endoplasmático.
La mayoría de las mutaciones son recesivas debido a que la mayor parte de los genes codifica para enzimas. Si un gen esta inactivo se produce una reducción en el nivel de actividad de la enzima que puede no ser superior al 50 % ya que el nivel de transcripción de los genes residuales puede aumentarse por regulación en respuesta a cualquier aumento en la concentración del sustrato. Asimismo, la proteína en sí misma puede estar sujeta a regulación (por fosforilación, por ejemplo) de tal forma que su actividad pueda ser aumentada para compensar cualquier falta en el número de moléculas. En cualquier caso, a menos que la enzima controle la velocidad del paso limitante en la ruta bioquímica, una reducción en la cantidad de producto puede no importar. l fenotipo. Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenilalanina hidroxilasa, la cual convierte el aminoácido fenilalanina a tirosina. Si un individuo es homocigota para alelos que eliminen completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina no podrá ser metabolizada y aumentará sus niveles en sangre hasta un punto en el cual comienza a ser dañina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar esta condición en los recién nacidos mediante el análisis de una pequeña gota de sangre (Test Guthrie). Este estudio ha revelado que existen pocas personas con una condición conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5 % del normal. A pesar de esto, son aparentemente perfectamente saludables y no sufren de las anormalidades cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimática.
Pero no todas las mutaciones recesivas afectan a genes que codifican para la síntesis de enzimas. Un ejemplo de ello lo tenemos en la Beta-Talasemia. Esta enfermedad se produce por alteraciones en el gen HBB (localizado en el cromosoma 11) que codifica para la cadena beta de la hemoglobina y que se transmite con una herencia autosómica recesiva. Las mutaciones en este gen conducen a una disminución o ausencia de síntesis de la cadena de beta globina lo que da lugar a una hemoglobina deficitaria, que afecta a la unión y transporte del oxígeno, generando anemia más o menos severa dependiendo del tipo de mutación y si ésta está en homocigosis o en heterocigosis en los pacientes. Se han descrito más de 200 mutaciones en este gen; una de ellas es la mutación sin sentido Gln40stop, en la que se introduce un codón temprano de parada generando una proteína truncada y que parece ser exclusiva de la población de la isla de Cerdeña. Esta mutación presenta una frecuencia superior al 5% entre la población sarda frente a menos de un 0.1% en cualquier otra población de las consultadas en bases de datos como por ejemplo la del Proyecto 1000 genomas.
En este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para que el metabolismo sea el normal. Quizás la enzima producida sea la responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reacción de una ruta metabólica. La telangiectasia hemorrágica hereditaria es una displasia vascular autosómica dominante que lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucosas y vísceras, provocando ocasionalmente la muerte por sangrados incontrolados. Está causada por una mutación en el gen ENG, que codifica para la endoglina, proteína receptora del factor beta transformante de crecimiento (TGF-beta). Quizás el TGF-beta no sea capaz de ejercer un efecto suficiente en las células cuando solo está presente la mitad de la cantidad normal del receptor.
Ciertas enzimas tiene una estructura multimérica (compuesta por varias unidades) y la inserción de un componente defectuoso dentro de esa estructura puede destruir la actividad de todo el complejo. El producto de un gen defectuoso, entonces, interfiere con la acción del alelo normal. Ejemplos de este efecto son las mutaciones que causan la osteogénesis imperfecta y ciertos tumores intestinales.
Es imposible imaginar que por una mutación un gen pueda ganar una nueva actividad, pero quizá el sitio activo de una enzima pueda ser alterado de tal forma que desarrolle especificidad por un nuevo sustrato. Si esto es así, cómo puede ocurrir la evolución? Ejemplos en genética humana de genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero un ejemplo está dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B está determinada por 7 cambios nucleotídicos que llevaron a cambios en 4 aminoácidos. Probablemente solo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad entre las enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-D-galactosiltransferasa. También hay muchos ejemplos de la evolución humana donde muchos genes se han duplicado y en consecuencia han divergido en sus especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeño grupo de 3 genes relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un gen relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea funcional. Las relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos son inhibidores de proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente diferentes debido a que tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas y están bajo una regulación diferente.
Algunos de los mejores ejemplos de esto se encuentran en el área de la genética del cáncer. Un ejemplo típico sería el de un gen supresor de tumor como en retinoblastoma.
Las tasas de mutación han sido medidas en una gran variedad de organismos. En mamíferos la tasa de mutación de 1 en bases nucleotídicas, mientras que, en el otro extremo de la escala los virus de ARN tienen una tasa de mutación del orden de 1 en . La cantidad de mutaciones tiene relación con el tipo de enzima involucrada en la copia del material genético. Esta enzima (ADN o ARN Polimerasa, según el caso) tiene distintas tasas de error y esto incide directamente en el número final de mutaciones. A pesar de que la incidencia de las mutaciones es relativamente grande en relación con el número de organismos de cada especie, la evolución no depende solo de las mutaciones que surgen en cada generación, sino de la interacción de toda esta acumulación de variabilidad con la selección natural y la deriva genética durante la evolución de las especies.
Las mutaciones pueden considerarse patológicas o anormales, mientras que los polimorfismos son variaciones normales en la secuencia del ADN entre unos individuos a otros y que superan el uno por ciento en la población, por lo que no puede considerarse patológico. La mayoría de los polimorfismos proceden de mutaciones silentes.
La contribución de las mutaciones a los tejidos es diferente, lo que puede deberse a las distintas tasas de mutación por división celular y al distinto número de divisiones celulares en cada tejido.
Además, sabiendo los procesos mutacionales, las tasas de mutación y el proceso de desarrollo de los tejidos, se puede conocer la historia de las células individuales. Para lo que hay que basarse en la secuenciación del genoma celular.
Las mutaciones son la materia prima de la evolución biológica. La evolución tiene lugar cuando una nueva versión de un gen, que originalmente surge por una mutación, aumenta su frecuencia y se extiende a la especie gracias a la selección natural o a tendencias genéticas aleatorias (fluctuaciones casuales en la frecuencia de los genes). Antes se pensaba que las mutaciones dirigían la evolución, pero en la actualidad se cree que la principal fuerza directora de la evolución es la selección natural, no las mutaciones. No obstante, sin mutaciones las especies no evolucionarían.
La selección natural actúa para incrementar la frecuencia de las mutaciones ventajosas, que es como se produce el cambio evolutivo, ya que esos organismos con mutaciones ventajosas tienen más posibilidades de sobrevivir, reproducirse y transmitir las mutaciones a su descendencia.
La selección natural actúa para eliminar las mutaciones desventajosas; por tanto, está actuando continuamente para proteger a la especie de la decadencia mutacional. Sin embargo, la mutación desventajosa surge a la misma velocidad a la que la selección natural la elimina, por lo que las poblaciones nunca están completamente limpias de formas mutantes desventajosas de los genes. Esas mutaciones que no resultan ventajosas pueden ser el origen de enfermedades genéticas que pueden transmitirse a la siguiente generación.
La selección natural no actúa sobre las mutaciones neutrales, pero las mutaciones neutrales pueden cambiar de frecuencia por procesos aleatorios. Existen controversias sobre el porcentaje de mutaciones que son neutrales, pero generalmente se acepta que, dentro de las mutaciones no neutras, las mutaciones desventajosas son mucho más frecuentes que las mutaciones ventajosas. Por tanto, la selección natural suele actuar para reducir el porcentaje de mutaciones al mínimo posible; de hecho, el porcentaje de mutaciones observado es bastante bajo.
El cáncer está causado por alteraciones en oncogenes, genes supresores de tumores y/o genes de micro ARN. Un solo cambio genético es usualmente insuficiente para que se desarrolle un tumor maligno. La mayor parte de la evidencia indica que tal desarrollo involucra un proceso de varios pasos secuenciales en los cuales ocurren alteraciones en varios, frecuentemente muchos, de estos genes. Un oncogén es un gen que, cuando es desregulado, participa en el inicio y desarrollo del cáncer. Las mutaciones génicas que dan como resultado la activación de los oncogenes incrementan la posibilidad de que una célula normal se convierta en una célula tumoral. Desde la década de los '70 se han identificado docenas de oncogenes en los seres humanos. Los oncogenes, al menos en sentido figurado, son los perpetuos antagonistas de los genes supresores tumorales, los cuales actúan previniendo el daño del ADN y mantienen las funciones celulares bajo un equilibrado control. Existe mucha evidencia que apoya la noción de que la pérdida o inactivación por mutaciones puntuales de los genes supresores de tumores puede llevar a una célula a transformarse en cancerosa. Los oncogenes se originan a partir de mutaciones en genes normales, llamados proto-oncogenes. Los proto-oncogenes usualmente codifican para proteínas que ayudan a regular el ciclo celular o la diferenciación celular y se hallan frecuentemente involucrados en la transducción de señal y en la ejecución de señales mitogénicas. Se ha descubierto, por otro lado, que los micro ARNs (pequeños ARNs de 20 a 25 nucleótidos de longitud) pueden controlar la expresión de los oncogenes regulándolos negativamente. Por esa razón, las mutaciones en los micro ARNs pueden llevar a la activación de los oncogenes.
La hipermutación somática (o SHM, por sus siglas en inglés) es un mecanismo celular, que forma parte del modo en cómo se adapta el sistema inmune a nuevos elementos extraños (por ejemplo bacterias). Su función es diversificar los receptores que usa el sistema inmunitario para reconocer elementos extraños (antígeno) y permite al sistema inmune adaptar su respuesta a las nuevas amenazas que se producen a lo largo de la vida de un organismo. La hipermutación somática implica un proceso de mutación programada que afecta a las regiones variables de los genes de inmunoglobulina. A diferencia de muchos otros tipos de mutación, la SHM afecta solo a células inmunitarias individuales y sus mutaciones, por lo tanto, no se trasmiten a la descendencia.
La mutación se define tradicionalmente como una modificación en la información genética, producida por un cambio brusco y de tipo hereditario, interviniendo uno o varios caracteres.
Sin embargo, la puesta en evidencia del ADN como soporte químico de la información genética y la posibilidad de acceder al conocimiento específico de la secuencia de nucleótidos que caracteriza cada cromosoma ha llevado a proponer una nueva definición: Todo cambio que afecta la secuencia de nucleótidos es una mutación.
Además, a nivel de la genética de poblaciones se define como un error en la reproducción conforme al mensaje hereditario. Ella va a transformar un alelo en otro, nuevo o ya existente en la población. El rol de la mutación en la evolución es primordial, porque es la única fuente de genes nuevos. Sin embargo, una vez que un nuevo gen ha aparecido en la población, ya no es él mismo quien va a determinar su futuro: si este nuevo alelo es más favorable o desfavorable que los antiguos, será la selección natural la que va a determinar la evolución posterior de su frecuencia en la población.
A nivel de población, la persistencia depende de la mantención de la información genética. Para lograr esto, los organismos intentan disminuir la tasa de mutación y limitar las mutaciones deletéreas. Sin embargo, la adaptación a nuevas situaciones necesita un cierto nivel de variación genética para obtener mutaciones raras y benéficas. El número de mutaciones de una población es determinado por el tamaño de ella, además de la tasa de mutación del organismo. En consecuencia, para todo tamaño de población determinado, un organismo deberá desarrollar una tasa de mutación que optimice entre las mutaciones deletéreas comunes, y las raras mutaciones beneficiosas, que aumentan la adaptación a largo plazo. La relación óptima entre costo y beneficio deberá cambiar de acuerdo a las circunstancias y los hábitos de vida. Una tasa de mutación elevada podría ser más costosa para un organismo bien adaptado a su medioambiente constante, que para un organismo mal adaptado a un medioambiente que está en continuo cambio. De cualquier manera y en general, la tasa de mutación es minimizada por la selección. Hay, por otro lado, argumentos teóricos que muestran que las mutaciones pueden ser seleccionadas positivamente por el hecho de crecer en un medioambiente determinado, donde la selección necesita de mutantes raros repetidos y que la variabilidad genética es limitada. Esto sucede cuando la población es pequeña y los mutantes raros pueden ofrecer una ventaja selectiva (por ejemplo resistencia a los antibióticos) más importante que el costo selectivo para la adaptación.
Por ejemplo, en el caso de VIH, numerosas mutaciones aleatorias se producen a cada ciclo de la replicación viral, debido a la poca fidelidad que posee la transcriptasa inversa durante la transcripción. Algunas de estas mutaciones serán seleccionadas, por la presión que ejercen los Linfocitos T Citotóxicos (CTL) específicos para los epítopos salvajes. O las respuestas citotóxicas tempranas parecen tener una actividad anti-viral más eficaz, y el escape a esta respuesta explicaría la progresión viral.
Diferentes tipos de mutaciones pueden perturbar la presentación de moléculas del CMHI. Mutaciones a nivel de regiones colindantes de los epítopes van a intervenir con la capacidad de separación de proteínas virales por el proteosoma o con la capacidad de transporte celular. De la misma manera, mutaciones que suceden en los epítopes mismos, disminuyen la respuesta citotóxica específica para los CTL. Si estas mutaciones conciernen los residuos de anclaje, ellas podrían provocar una inhibición completa de la unión del péptido con las moléculas de CMHI.
En fin, las mutaciones relacionadas con los aminoácidos relacionados con los residuos de anclaje en los epítopes pueden igualmente modificar la interacción del péptido con la molécula del CMHI por motivos de conformación espacial. Si la unión CMHI-Péptido no es estable, el complejo es separado antes de la unión con el TCR (T Cell Receptor) y el reconocimiento del péptido por los linfocitos T citotóxicos no se llevará a cabo. Es así como el virus de VIH está obligado a estar en un permanente equilibrio entre las mutaciones de escape a la respuesta inmune y el costo funcional para él que podrían estar ligadas a estas mutaciones, como una disminución en la adaptación o de su poder infectante. Por otro lado, ha sido demostrado que en el caso de la respuesta por los CTL, las mutaciones ocurridas en regiones funcionales importantes conducirían a la no viabilidad de estos mutantes. Por ejemplo, mutaciones de escape a CTL en regiones codantes Gag p-24 van a producir una disminución significativa en la adaptación viral, por el contrario una mutación de escape en las regiones codantes Env gp-120 no tienen efecto en la adaptación viral.