La 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina es un neurotransmisor que se sintetiza a partir de la transformación del aminoácido triptófano. Se la encuentra en plantas y animales interviniendo en muchos procesos fisiológicos. Su fórmula química es C10H12N2O.
En el ser humano, la serotonina se sintetiza en los intestinos y en el cerebro, especialmente en los núcleos del rafe del tronco encefálico. El 90 % del total de la serotonina presente en el cuerpo humano se encuentra en el tracto gastrointestinal y en las plaquetas de la sangre, el resto en las neuronas del sistema nervioso.
Es un neuromodulador fundamental en la regulación de los estados de ánimo, las funciones fisiológicas y las conductas de los animales, incluido el ser humano; en los mamíferos participa en la regulación de la conducta social, las conductas alimentarias, el sueño, los ritmos circadianos, la atención, la ansiedad, la conducta sexual y la generación de patrones motores rítmicos como la masticación, la locomoción o la respiración.
En los humanos, las alteraciones en el sistema serotonérgico se relacionan con trastornos conductuales y neurológicos que incluyen los alimentarios, la depresión, la epilepsia, la esquizofrenia y la ansiedad. Su concentración se reduce con el estrés.
En 1935, el investigador italiano Vittorio Erspamer había demostrado que una sustancia hasta entonces desconocida, a la que llamó enteramina, producida por las células enterocromafines del intestino, estimulaba la contracción intestinal. El nombre serotonina refleja únicamente las circunstancias en las que se descubrió el compuesto. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo o serum, de ahí su nombre serotonina un agente del serum que aumenta el tono vascular.
A finales de los años 1940, se aisló y se nombró la serotonina por Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page, de la Clínica de Cleveland, Este agente fue identificado entonces químicamente como la 5-hidroxitriptamina (5-HT) por Rapport y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiológicas. El de 5-HT ha sido el nombre más adoptado por la industria farmacéutica.
La 5-HT es una molécula que se incluye dentro del grupo de las monoaminas sintetizada en este caso, a partir del aminoácido Triptófano.
Aproximadamente el 90 % del total de la serotonina (5-HT) presente en el cuerpo humano, se encuentra en el tracto gastrointestinal. Las células enterocromafines y las neuronas serotoninérgicas del plexo mientérico sintetizan, almacenan y secretan serotonina, que funciona como reguladora de la secreción, de la motilidad y de la sensación del intestino.
Luego de liberada desde el intestino, la serotonina puede ser encontrada en las plaquetas de la sangre, que la captan del suero y la distribuyen. La recaptación de serotonina (5-HT), mediante la proteína transmembrana de transporte la 5-HTT, representa el mecanismo principal del aclaramiento de 5-HT del plasma sanguíneo. Al llegar a la lesión de un vaso, la plaqueta libera la serotonina que actúa como vasoconstrictor, funcionando así como modulador de la coagulación.
Un porcentaje de la serotonina es sintetizado en neuronas serotoninérgicas del sistema nervioso central. Las neuronas serotoninérgicas residen principalmente en los núcleos del rafe dorsal, mediano y caudal del tronco cerebral. Estos núcleos proyectan a casi todas las partes del cerebro.
Como neurotransmisor la serotonina transmite señales entre las neuronas regulando la intensidad de su descarga. Durante el desarrollo prenatal es un factor trófico en el desarrollo cerebral, y presenta distintos patrones de expresión durante el desarrollo embrionario y fetal.
Se produce dentro del cerebro, y no cruza la barrera hematoencefálica.
La serotonina es metabolizada a ácido 5-Hidroxindolacético, principalmente por el hígado, y se excreta por los riñones en su fase final.
La serotonina influye en una variedad de funciones corporales y psicológicas; por ejemplo, se relaciona con el metabolismo del hueso, la producción de leche materna, la regeneración hepática y la división celular.
Estimula el centro de vómito en el cerebro, causando náuseas. Puede haber un aumento en la osteoporosis. Con respecto a la sexualidad se ha demostrado que un porcentaje de las personas que toman medicamentos ISRS tienen una reducción del deseo y de su función sexual, como efecto secundario de la droga.
Sin embargo, el papel de la 5-HT en el comportamiento, sigue siendo poco conocido debido a la falta de métodos para enfocar el cerebro y la síntesis en adultos.[cita requerida]
Las neuronas se interconectan formando redes o circuitos neuronales, que transmiten señales. Las señales son resultado de la interacción entre estas redes y no de las características específicas de cada neurona individual.
El pericarion o soma es la zona de protoplasma de la neurona que rodea el núcleo y es el centro metabólico de la neurona, donde se realizan las actividades fundamentales. El axón único, conduce el impulso nervioso de la neurona hacia otras células, ramificándose en su porción terminal y siendo la prolongación más larga. Las dendritas son prolongaciones plasmáticas cortas, que se encuentran en gran número en toda la neurona y tienen como función recibir señales.
La célula nerviosa tiene dos funciones principales, la propagación del potencial de acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión a otras neuronas o a células efectoras para inducir una respuesta.
La serotonina cumple con los criterios generales para ser clasificada como neurotransmisor. La serotonina está presente, es liberada, su acción está identificada, activa su receptor y se inactiva luego de actuar.
Presencia del neurotransmisor:
Liberación:
Identidad de acción:
Activación del receptor del neurotransmisor
Inactivación:
Neurotransmisores, son las sustancias químicas que se encargan de la transmisión de las señales a través de las sinapsis, desde una neurona hasta la siguiente. La serotonina forma parte del grupo de neurotransmisor monoamina junto con noradrenalina, adrenalina, histamina y dopamina.
Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación, la degradación de los neurotransmisores, el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisión. Muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos son debidos a un aumento o disminución de la actividad de determinados neurotransmisores y muchas drogas pueden modificarla; algunas producen efectos considerados adversos, como los alucinógenos , y otras pueden corregir algunas disfunciones patológicas, como los antipsicóticos. Como todos los neurotransmisores, los efectos de la 5-HT en el humor y el estado mental humanos, y su papel en la conciencia, son muy difíciles de determinar.
Las neuronas de los núcleos del rafe son la fuente principal de liberación de la 5-HT en el cerebro.
Los núcleos del rafe son conjuntos de neuronas distribuidas en nueve grupos pares y localizadas a lo largo de toda la longitud del tronco encefálico, el cual está centrado alrededor de la formación reticular.
Dahstrom y Fuxe describieron 9 grupos de células que contienen serotonina de B1 a B9:
La serotonina liberada por las terminales sinápticas de las neuronas del rafe, activa de manera inmediata autorreceptores en las propias terminales que la liberaron. De esa manera disminuyen la excitabilidad subsiguiente y la frecuencia de disparo y la liberación de manera localizada. La regulación diferencial de la liberación en cada compartimiento celular, permite que la misma neurona produzca diferentes tipos de efectos dependiendo de la frecuencia de disparo.
Destino de los axones de las neuronas ubicadas en el núcleo rostral dorsal del rafe:
Las axones de las neuronas de los núcleos del rafe terminan en, por ejemplo:
Así, la activación de este sistema serotoninérgico tiene efectos en varias áreas del cerebro, lo que explica los efectos terapéuticos en su modulación.
La 5-HT, como se piensa, es liberada de las varicosidades serotonérgicas al espacio extra-neuronal, en otras palabras, desde los hinchazones (varicosidades) y a lo largo del axón, no solo por botones sinápticos terminales (esquema de neurotransmisión clásico). Desde este punto es libre de difundirse sobre una región relativamente grande de espacio (> 20 µm) y activar los receptores 5-HT localizados sobre las dendritas, pericariones y las terminaciones presinápticas de neuronas adyacentes.
No existe un receptor único para la serotonina, sino que se ha visto que estos comprenden una gran familia de receptores con funciones específicas en las áreas pre y postsinápticas. Estudios farmacológicos y fisiológicos han contribuido a la definición de muchos subtipos de receptores.
Los receptores postsinápticos de serotonina (R5-HT) tienen efectos inhitorios o excitatorios sobre las neuronas corticales. Los receptores de serotonina con efectos inhitorios son (HTR-1A y HTR-5A), en tanto los receptores de serotonina con efectos excitatorios son (HTR-2A, HTR-2C, HTR-4, HTR-6)
Existen 7 tipos de receptores de serotonina, que a su vez presentan algunas diferencias entre especies: los receptores de 5HT-1 a 5HT-7.
Las variaciones genéticas en los alelos que codifican para los receptores de serotonina actualmente son conocidos por tener un impacto significativo sobre la probabilidad en la generación de ciertos problemas y desórdenes fisiológicos. Por ejemplo, una mutación en el alelo que codifica para el receptor HTR2A conlleva la duplicación del riesgo de suicidio de quienes tienen ese genotipo.
Sin embargo, las pruebas de este hallazgo aún tienen que ser reproducidas satisfactoriamente, pues se observa que se han generado dudas sobre la validez de este descubrimiento. Es muy improbable que un gen individual sea el responsable del incremento de suicidios. Es más probable que un número de genes se combinen con factores exógenos para afectar el comportamiento de este modo.
Este gen (HTR2A) codifica uno de los receptores para la serotonina. Las mutaciones en este gen están asociadas con la susceptibilidad a la esquizofrenia y el trastorno obsesivo-compulsivo, y también están asociados con la respuesta al antidepresivo citalopram en pacientes con trastorno depresivo mayor.
La acción serotoninérgica es terminada primariamente mediante la captación de 5-HT en la sinapsis. Se piensa que mediante un transportador de monoaminas específico para 5-HT, el transportador de recaptación de 5-HT, en la neurona presináptica. Varios agentes pueden inhibir la recaptación de 5-HT incluyendo el MDMA o éxtasis, anfetamina, cocaína, dextrometorfano (un antitusivo), antidepresivos tricíclicos (TCAs) y los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS).
En el cuerpo, la serotonina es sintetizada en la neurona, tanto en el núcleo como en las terminaciones a partir del aminoácido triptófano que involucra dos enzimas: triptófano hidroxilasa (TPH) y una L-aminoácido aromático descarboxilasa (DDC). Una vez que el triptófano se encuentra dentro de las neuronas adecuadas la enzima triptófano hidroxilasa generará 5-hidroxitriptófano, mediante la adición de un grupo hidroxilo al triptófano, formando la 5 hidroxitriptofano. La descarboxilasa de aminoácidos, la segunda enzima presente en este proceso, toma la 5-hidroxitriptófano y le quita el grupo carboxilo dando como resultado la serotonina. La reacción mediada por TPH es una etapa limitante en la vía. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en varios tejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-específica. Hay evidencia de polimorfismos genéticos en ambos tipos con influencia sobre la susceptibilidad a la ansiedad y la depresión. También hay evidencia de cómo las hormonas ováricas pueden afectar la expresión de la TPH en varias especies, sugiriendo un posible mecanismo para la depresión posparto y el síndrome de estrés premenstrual.
Como ya se mencionó la síntesis de la serotonina tiene lugar en las neuronas serotoninérgicas donde se produce a partir del triptófano. Este aminoácido sí puede pasar a través de la barrera hematoencefálica y se obtiene de la dieta en cantidades suficientes para la síntesis de la serotonina y otros compuestos. El triptófano es un aminoácido aromático neutro y compite por el transportador de membrana con la tirosina.
La serotonina ingerida por vía oral no pasa dentro de las vías serotoninérgicas del sistema nervioso central porque ésta no cruza la barrera hematoencefálica. Sin embargo, el triptófano y sus metabolitos 5-hidroxitriptófano (5-HTP), con los cuales la serotonina es sintetizada, sí pueden, y cruzan la barrera hematoencefálica. Estos agentes están disponibles como suplementos dietarios y pueden ser agentes serotoninérgicos efectivos. Un producto del clivaje es el ácido 5-hidroxindolacético (5 HIAA), el cual es excretado en la orina. Algunas veces, la Serotonina y el 5 HIAA son producidos en cantidades excesivas por ciertos tumores o cánceres, y los niveles de tales sustancias puede ser medida en orina para verificar la presencia de dichas patologías.
Investigaciones recientes sugieren que la serotonina juega un papel importante en la regeneración hepática y actúa como mitógeno (que induce la división celular) a lo largo del cuerpo.
La función serotoninérgica es fundamentalmente inhibitoria.[cita requerida] Ejerce influencia sobre el sueño y se relaciona también con los estados de ánimo, las emociones y los estados depresivos. Afecta al funcionamiento vascular así como a la frecuencia del latido cardiaco.
Regula la secreción de hormonas, como la del crecimiento. Cambios en el nivel de esta sustancia se asocian con desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil.
También desempeña una función importante en el trastorno obsesivo-compulsivo, un desorden de ansiedad. Algunos hongos alucinógenos, el LSD y el MDMA actúan intensamente en los receptores serotonínicos. Entre las funciones fisiológicas de la serotonina destaca la inhibición de la secreción gástrica, la estimulación de la musculatura lisa y la secreción de hormonas por parte de la hipófisis. Los bajos niveles de serotonina en personas con fibromialgia explican en parte el porqué de los dolores y los problemas para dormir. Dichos niveles bajos se han asociado también a estados agresivos, depresión y ansiedad e incluso a las migrañas, debido a que cuando los niveles de serotonina bajan, los vasos sanguíneos se dilatan. Desempeña una función importante en la proliferación linfocitaria dependiendo del tipo de receptor estimulado (5-HT1A vs. 5-HT7).
La Serotonina tiene efecto modulador general e inhibidor de la conducta, influye sobre casi todas las funciones cerebrales, inhibiendo en forma directa o por estimulación del GABA (ácido gamma-amino-butírico). De este modo regula la timia que es el comportamiento exterior del individuo, el sueño, actividad sexual, apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendocrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas:
El comportamiento humano depende de la cantidad de luz que el cuerpo recibe por día. De esta manera se produce durante las estaciones menos soleadas (otoño e invierno) un aumento de la depresión y falta de estímulo sexual. Cuando llega la primavera y el verano, la serotonina se condiciona a la luz que recibe del organismo, lo que conlleva un aumento progresivo del bienestar y la felicidad con mayor estímulo sexual, producto de las concentraciones de este neurotransmisor en el cerebro.
Se podría decir que la serotonina es la «hormona del placer», además de ser la «hormona del humor».
Veamos esto mediante un claro ejemplo. Para que se produzca la eyaculación u orgasmo, el hipotálamo libera oxitocina a través de la hipófisis (hormona que se segrega en la neurohipófisis y que también es responsable de las contracciones durante el parto). Después de eyacular, aumenta considerablemente la cantidad de serotonina en el cerebro lo que provoca un estado de placer y tranquilidad.
Después del placer, se produce un mecanismo de realimentación que reabsorbe la serotonina. Este mecanismo estimula la liberación de hormonas como somatotropina (hormona del crecimiento) y prolactina (tiene acción sobre las glándulas mamarias actuando en su crecimiento y formación de leche) e inhibe la secreción de las hormonas luteinizante (LH), y foliculoestimulante (FSH) que son las encargadas de estimular la síntesis de AMP cíclico que a su vez estimula la biosíntesis de esteroides sexuales. Este mecanismo de realimentación no sería posible si no se produjese la absorción de serotonina por la hipófisis.
Así pues, se sabe que la presencia de serotonina produce el placer, y la reabsorción de esta neurohormona, desencadena una serie de reacciones que estimulan la secreción de hormonas, que a su vez producen ínfimamente crecimiento y controlan la maduración del folículo ovárico, y la secreción de hormonas sexuales y la espermatogénesis entre otras cosas.
La serotonina desempeña un papel fundamental en la regulación del peso corporal. Desde la década de 1980 se ha confirmado una relación directa entre los niveles de serotonina y el control del apetito.
En 2010 se publicó un estudio donde se confirman los receptores específicos encargados de regular el peso corporal vía serotonina. Los receptores serotonina 2C y serotonina 2B influyen en el apetito debido a un aumento o inhibición en la actividad de los receptores de melanocortina.
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