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Síndrome de fatiga crónica



El síndrome de fatiga crónica (SFC), también conocido como encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) o enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo (ESIE), es una enfermedad crónica aún no del todo conocida y compleja que se caracteriza por la fatiga persistente y la presencia de dificultades cognitivas, sin una causa clara.[1][2][3]

Puede afectar de manera gradual al sistema inmunitario, el neurológico, el cardiovascular y el endocrino, y cuya peculiaridad nociva es causar fatiga intensa, febrícula o fiebre, sueño no reparador, intolerancia a la luz (fotofobia), al sonido (hiperacusia) y a los cambios de temperatura, cefalea, dolor muscular y en las articulaciones, sensación de estado gripal permanente, faringitis crónica, dificultades de concentración y pérdida de la memoria reciente, desorientación espacial, intolerancia al estrés emocional y a la actividad física, entre otras manifestaciones.[1][2]

Considerada en el pasado como una supuesta condición psicosomática, actualmente se reconoce que no es una enfermedad psicológica ni psiquiátrica, sino un trastorno con base orgánica, cuyas causas exactas todavía no se conocen.[4]

Existe una corriente para englobar la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica y otros síndromes relacionados dentro de una categoría llamada síndromes por sensibilización central,[5]​ también conocida por sus siglas en inglés CSS, en las que se da una hiperexcitación de ciertos grupos de neuronas, especialmente aquellas relacionadas con la sensación de dolor. Los defensores de esta tesis, abogan por la utilización del concepto de CSS como un nuevo paradigma que sería de utilidad para enfocar la explicación y el diagnóstico de la encefalomielitis miálgica y de enfermedades como la fibromialgia que se presentan con frecuencia como comorbilidades en estos pacientes.[6]

Actualmente, se estima que la enfermedad afecta a alrededor de un 0,5% de la población mundial y que la proporción por sexos es del 90% de mujeres y el 10% de varones. Se trata de una enfermedad que puede manifestarse desde formas leves hasta extremadamente graves.[7]​ Suele presentarse en comorbilidad con fibromialgia, síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome del intestino irritable, síndrome de Sjögren y sensibilidad química múltiple.

Aunque no se considera una enfermedad mortal en sí misma, es probable que exista un número elevado de decesos debidos a ella, ya que las causas de la muerte de estos enfermos suelen estar ligadas a fallo cardíaco, cáncer o suicidio, por lo que es difícil reconocerlas en su origen.[8]

A pesar de los numerosos estudios realizados a nivel internacional, tanto la etiología como la patogénesis del síndrome de fatiga crónica están lejos de ser aclaradas. No obstante, actualmente una serie de estudios han demostrado que el estrés oxidativo es un componente de la enfermedad, aunque no se ha determinado si los daños oxidativos son la causa o el efecto.[9]

En el año 2001, un estudio publicó que la elevación de peroxinitritos y del óxido nítrico (NO) podría ser el nexo común en la etiología del síndrome de fatiga crónica, la sensibilidad química múltiple y el estrés postraumático.[10]

En octubre de 2009 un estudio estadounidense comunicaba la posibilidad de que un retrovirus denominado XMRV fuera el agente desencadenante, concitando el interés de la comunidad científica internacional. Estudios independientes realizados en diversos países han concluido que no hay ninguna asociación entre el virus y el síndrome de fatiga crónica y atribuyen los primeros resultados a una contaminación de las muestras en el laboratorio y errores en el protocolo .[11]

Hace veinte años se le llamó la gripe del yuppie, pues se pensó que afectaba especialmente a jóvenes profesionales urbanos, entre 20 y 40 años, que sufrían de agotamiento por estrés.[12]​ Posteriormente se pensó que se trataba de una infección crónica del virus de Epstein-Barr, causante de la llamada mononucleosis infecciosa o "enfermedad del beso".[13][14]

Más tarde se propuso un sobrecrecimiento intestinal infeccioso del hongo Candida albicans (candidiasis), fruto del estilo de vida estresante, la inadecuada alimentación rica en azúcares e hidratos de carbono de absorción rápida, el exceso de consumo de antibióticos y corticoides, etc. No obstante, no existen datos objetivos sobre esta hipótesis. Sus defensores asumen que las toxinas producidas por los hongos pueden desencadenar el síndrome de fatiga crónica y que tales infecciones crónicas o recurrentes pueden ser causadas por un reservorio intestinal de levaduras. Los opositores de esta teoría, sin embargo, señalan que no hay datos concretos sobre el significado patogénico de un reservorio intestinal de levaduras. Asimismo, los estudios controlados no han demostrado la eficacia del tratamiento antifúngico.[15]

Otras teorías señalan a los pesticidas[16]​ o agentes químicos tóxicos ambientales y alimentarios excesivos en las sociedades industrializadas (intoxicaciones por insecticidas organofosforados, disolventes y por monóxido de carbono).[17]

También se ha considerado asociado a situaciones de alteración del ritmo o calidad del sueño y de estrés psicológico intenso como el mobbing y el trastorno por estrés postraumático. Incluso a situaciones de hipersensibilidad ambiental como la sensibilidad química múltiple, el síndrome del edificio enfermo y el síndrome de la Guerra del Golfo.[18]

En años anteriores se ha buscado una relación entre el SFC con los siguientes microorganismos, si bien actualmente no hay evidencias claras de la asociación del síndrome de fatiga crónica con virus específicos:[19]

Los afectados suelen declarar que se sienten como si hubieran contraído "una gripe que nunca se cura". La sintomatología es muy variable en cuanto a su grado de gravedad y presentación temporal, desde estados de anormal fatiga prolongada con diversos síntomas de gripal a muy incapacitante enfermedad crónica con multitud de síntomas que pueden llegar a afectar a todo el cuerpo y postrar al enfermo en cama durante períodos muy largos, e incluso a una completa incapacidad de realizar actividad alguna durante años. Muchos pacientes terminan por salir muy poco de su casa por el alto grado de enfermedad y debilidad que sienten.

En casos graves, toda esta sintomatología puede presentarse: agotamiento muy profundo, dolores generalizados, sensación de debilidad al menor esfuerzo físico o mental, insomnio, pesadillas, sueño no reparador, despertar con frío, sudoración, tiritonas; intolerancia al frío y al calor, a los cambios de tiempo atmosférico o del grado de humedad, a la sequedad, al alcohol; hipersensibilidad a alimentos previamente tolerados, a olores fuertes, a perfumes, a vapores químicos como gasolina y disolventes, a aromas artificiales, a medicamentos o a sus excipientes; migraña, vértigo, sensación de mareo permanente, náuseas, diarreas, síndrome del intestino irritable, inflamación de vejiga, próstata, infecciones y molestias urinarias, genitales, infecciones respiratorias, infección de senos paranasales, rinitis crónica, alteraciones hepáticas frecuentes, problemas de digestión de las grasas e hidratos de carbono, taquicardias, síntomas y signos de fatiga cardíaca, empeoramiento grave al hacer ejercicio, incapacidad de permanecer de pie o de caminar durante periodos cada vez más cortos, intolerancia ortostática con sensación de síncope, asfixia o taquicardia, normalmente a causa del fallo en el sistema nervioso autónomo que estos pacientes suelen presentar (disautonomía), normalmente confirmado en pruebas de mesa basculante.

Los síntomas cognitivos, mentales y emocionales pueden ser muy variados también. Pueden presentar importantes déficits en la capacidad de concentración, la atención, el aprendizaje, las habilidades matemáticas; pueden perder sus capacidades en pruebas psicotécnicas y mostrar un cociente de inteligencia muy inferior al que tenían antes de enfermar. Emocionalmente pueden mostrarse deprimidos, angustiados, experimentando gran ansiedad y a veces crisis de angustia al sentirse incomprendidos. Todos estos trastornos son consecuencia de la enfermedad y no al contrario.

El inicio puede ser súbito, similar a un brote vírico o de gripe "que nunca se cura" o insidioso. Es frecuente que inicie tras un período de estrés emocional, un accidente con traumatismo o una intoxicación. La evolución hacia el empeoramiento puede durar años, hasta que llegan al mismo punto que los que adquirieron la enfermedad súbitamente y comparten toda la sintomatología, características y peculiaridades sin distinción ninguna. Tanto unos como otros suelen demorar años en obtener un diagnóstico, y mientras son maldiagnosticados de depresión, ansiedad, insomnio, astenia, neurastenia o estrés.

Hay casos en que los síntomas desaparecen durante algún tiempo, días o semanas, pero la enfermedad es crónica y recurrente, y apenas un 5% de los enfermos se recupera completamente. Normalmente cuanto más tiempo transcurre sin mejoría peor es el pronóstico de recuperación. También la edad del paciente es un factor importante y tienen mejores perspectivas de recuperación los pacientes más jóvenes.[cita requerida] Normalmente los pacientes visitan múltiples especialistas, terapeutas alternativos, prueban todo tipo de medicamentos, remedios, suplementos, hierbas, vitaminas, modifican su dieta, viajan maltrechos a visitar otros médicos y terapeutas lejanos de los que les han hablado, gastan mucho dinero en todo ello, y suelen obtener poco rendimiento pues apenas logran mejorías significativas.

El enfoque general de un paciente con fatiga crónica incluye la realización de una historia clínica completa y un examen físico, centrándose en la identificación de los síntomas más molestos y aquellos que pueden indicar una enfermedad subyacente más seria, según las directrices del Instituto Nacional de Excelencia para la Salud y los Cuidados (NICE, por sus siglas en inglés). Otra parte importante es el examen del estado mental, incluyendo la evaluación de la depresión, que está presente en el 39-47 % de los pacientes con SFC.[19]

No hay pruebas de laboratorio que se puedan utilizar para diagnosticar el SFC. No obstante, son necesarias para descartar otras causas de fatiga. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) y el NICE recomiendan un conjunto mínimo de pruebas para los pacientes que presentan fatiga crónica.[19]

El CDC recomienda la realización de análisis de orina, hemograma completo, panel metabólico integral y medición de los niveles de fósforo, hormona estimulante de la tiroides (TSH) y proteína C reactiva.[19]

El NICE también recomienda la determinación de los niveles de anticuerpos antiendomisio del tipo IgA para la detección de la enfermedad celíaca,[19]​ la cual puede cursar principalmente con síntomas neurológicos y sin ningún síntoma digestivo.[9]​ No obstante, la negatividad de los anticuerpos no descarta la enfermedad celíaca.[23]​ Asimismo, la fatiga crónica es un síntoma que puede ser provocado por la sensibilidad al gluten no celíaca, en la que todas las pruebas para enfermedad celíaca son negativas pero el paciente mejora al retirar el gluten de la alimentación.[24]

Si se indica por la historia o el examen físico, el NICE también recomienda la detección de drogas en orina, pruebas de factor reumatoide y niveles de anticuerpos antinucleares (ANAs). Los títulos virales no se recomiendan a menos que la historia del paciente sea sugerente de un proceso infeccioso, puesto que no confirman ni descartan el diagnóstico de SFC.[19]

Ocho conjuntos de criterios diagnósticos se han publicado a lo largo de los años para el diagnóstico del síndrome de fatiga crónica.[25]​ Entre ellos, destacan los criterios de Fukuda de 1994 (que han sido los más ampliamente utilizados tanto en investigación como en la práctica clínica diaria)[26]​ y los más recientes, elaborados por la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos en 2015.[25]​ Sin embargo, no existe consenso sobre qué conjunto de criterios de todos los publicados hasta la fecha describe con más precisión a las personas que sufren este síndrome.[25]​ Asimismo, ninguno de ellos ha sido probado adecuadamente para determinar si se está realizando un correcto diagnóstico diferencial con otras enfermedades que producen síntomas similares a los encontrados en las personas con el síndrome de fatiga crónica.[25]

Presencia de los dos criterios siguientes:[27]

De forma concurrente, deben estar presentes cuatro o más signos o síntomas de la siguiente lista, todos ellos con una duración de 6 meses o más, y posteriores a la presentación de la fatiga:[27]

Según estos criterios, un paciente con EM/SFC tiene que presentar fatiga, malestar y/o fatiga postesfuerzo, disfunción de sueño y dolor; debe tener dos o más manifestaciones neurológicas/cognitivas y uno o más síntomas de dos de las categorías de manifestaciones autonómicas, neuroendocrinas e inmunes; y cumplir el ítem 7.[28]

En niños y adolescentes, existen los criterios de Jason (2007) para el diagnóstico clínico, si bien son necesarios estudios adicionales para su valoración. Desde el punto de vista práctico, es aconsejable utilizar también en estas edades criterios de adultos.[27]

En estos criterios, se establece que el término "encefalomielitis miálgica" es más adecuado que la denominación de síndrome de fatiga crónica, basándose en las fuertes evidencias que apuntan a la existencia de una inflamación generalizada y una neuropatología multi-sistémica.[29]

Estos criterios se desarrollan como sigue:[29]

En 2015, la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos realizaba un informe para los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades en el que se sugería un cambio de nombre hacia una representación más fidedigna del síndrome y se recalcaba el carácter orgánico de la enfermedad, en contraposición a las teorías de una supuesta condición psicosomática. El nombre propuesto fue “Systemic Exertion Intolerance Disease” (SEID) que se traduce como Enfermedad Sistémica de Intolerancia al Esfuerzo. Esta definición respondía a la realidad común de los pacientes, clave en la enfermedad, el “Malestar post-esfuerzo” (PEM) también llamado bajo la clasificación de los consensos internacionales “Agotamiento Neuroinmune Post-Esfuerzo”. Este síntoma clave es recogido por los criterios diagnósticos presentados por la IOM como necesario para el diagnóstico.[4]

La revisión concluye: "Está claro por la evidencia recopilada por el comité que el síndrome de fatiga crónica es una enfermedad seria, crónica, compleja y múltisistémica, que frecuente y dramáticamente limita las actividades de los pacientes afectados."[4]

Establece que hay evidencia científica suficiente en estos aspectos: enfermedad discapacitante, fatiga profunda que no se alivia con descanso, malestar post-esfuerzo, problemas cognitivos y procesamiento lento de la información, intolerancia ortostática, dolor, disfunción inmunitaria y respuesta anormal al Virus de Epstein-Barr.

Criterio diagnóstico propuesto para el SFC/EM:

El diagnóstico requiere que el paciente tenga los siguientes tres síntomas:

Al menos una de las dos manifestaciones siguientes es requerida también:

(La frecuencia y gravedad de los síntomas deben ser evaluadas. El diagnóstico de la EM/SFC debería ser puesto en duda si los pacientes no presentan estos síntomas al menos la mitad de las veces con intensidad moderada, sustancial o fuerte.)

El tratamiento del síndrome de fatiga crónica se centra inicialmente en la identificación y tratamiento de las enfermedades asociadas o subyacentes y el alivio de los síntomas, entre los cuales los más comunes son trastornos del sueño, depresión y dolor. Los pacientes precisan tomar períodos de descanso cuando sea necesario y practicar técnicas de relajación. Aunque no hay evidencia de que estas modalidades sean eficaces, es poco probable que sean nocivas y pueden ser beneficiosas.[19]

No hay evidencia sustancial sobre la efectividad de dos de los tratamientos generalmente prescritos para el síndrome de fatiga crónica: las terapias cognitivo-conductuales (TCC) y la práctica de ejercicio físico gradual. Los efectos del primero suelen ser moderados y rara vez conducen a la resolución del SFC. El segundo de ellos puede incluso empeorar los síntomas si no se monitoriza adecuadamente para no alcanzar el nivel anaerobio.[cita requerida]No hay, sin embargo, evidencias claras con respecto al beneficio de la terapia con medicamentos en pacientes que no muestran depresión o trastornos de ansiedad comórbidos.[19]

Existe suficiente evidencia sobre el efecto beneficioso de la terapia cognitivo-conductual (TCC) en la reducción de síntomas, mejora de la función y de la calidad de vida de los pacientes con SFC.[27]

Un gran ensayo aleatorizado controlado en adultos con SFC confirmó que impartida por psicoterapeutas entrenados tiene efectos positivos sobre los niveles de fatiga, el trabajo y la adaptación social, la depresión, la ansiedad y el malestar post-esfuerzo.[19]​ Una revisión Cochrane de 2008 también apoyó el uso de la TCC para CFS.[19][27]​ Varios otros estudios han mostrado resultados similares, incluyendo adolescentes.[19]

No obstante, estas terapias evidencian una pérdida de eficacia a largo plazo.[27]

Esta terapia implica un aumento gradual de la actividad física, con la esperanza de una mejora creciente de la función.[19]​ Hay evidencias suficientes sobre su eficacia para mejorar las medidas de cansancio y funcionamiento físico en pacientes con SFC.[27]​ Varios estudios concluyeron que la terapia de ejercicio gradual fue tan eficaz como la terapia cognitivo-conductual (TCC) para la fatiga y otros aspectos del deterioro funcional, a excepción de los participantes con depresión.[19]

Sin embargo, es importante considerar que realizar un sobreesfuerzo puede empeorar la evolución del SFC.[27]​ Asimismo, existe alguna evidencia de que los efectos positivos de la terapia de ejercicio gradual no se correlacionan con el aumento de la capacidad de ejercicio, lo cual sugiere que los beneficios de esta técnica, como en el caso de la TCC, tienen más que ver con la influencia sobre el comportamiento.[19]

La combinación del ejercicio físico gradual con otras estrategias, tales como tratamiento farmacológico sintomático, educación y TCC ha mostrado una efectividad moderada.[27]

El estudio clave para la difusión y consagración de estos tratamientos ha sido el polémico ensayo PACE, un ensayo que comparaba cuatro posibles tratamientos para el SFC/EM entre los que destacaban por sus resultados positivos tanto la Terapia Cognitivo-Conductual como el Ejercicio Gradual. Este ensayo se ha enfrentado a un Acta para la Libertad de Información en un juicio, tras la demanda de uno de los pacientes que participaron en él. Tras años de litigio, el juez resolvió a favor de los pacientes (que no estaban de acuerdo con los resultados y denunciaban daños que se hacían patentes en una serie de encuestas[30]​) los datos brutos del ensayo fueron puestos a disposición pública, dando lugar a unos resultados muy inferiores a los que los autores del ensayo habían comunicado en sus conclusiones.

Acerca de esta polémica el Coordinador Académico del Master en Salud Pública y Periodismo de la Universidad de Berkeley, David Tuller, ha escrito una serie de artículos denunciando los aspectos fraudulentos del ensayo PACE y los fallos en su metodología científica, que se hacían patentes incluso antes de la resolución del juicio.

Éste es el principal de una larga lista de críticas bien fundadas por parte de Tuller al ensayo y otros proyectos similares de sus autores: TRIAL BY ERROR: The Troubling Case of the PACE Chronic Fatigue Syndrome Study[31]

Los fallos en la metodología no sólo fueron identificados por Tuller, y el inflado de las cifras pudieron ser fácilmente predichos desde algunas páginas que denunciaban al PACE trial como ejemplo de mal diseño de un ensayo científico, como fue el caso de Stats.org: PACE: The research that sparked a patient rebellion and challenged medicine[32]

Uno de los aspectos más graves en el fallo metodológico que ambos análisis denunciaron fue el cambio de los criterios de mejoría mientras se realizaba el ensayo. Sólo con este cambio algunos enfermos que al entrar se consideraban enfermos, pasaban a ser considerados en la nueva escala como recuperados, pues los criterios de evaluación de su funcionalidad se hicieron mucho más laxos y así se expresaba en los resultados, sin avisar del cambio de criterio.

En la actualidad y con los datos que los autores del ensayo PACE fueron obligados a aportar (tras una inversión de 250.000 libras de dinero público en su defensa legal ante el acto de libertad de información) se ha publicado un re-análisis en diciembre de 2016 demostrando lo que parecía ser evidente, una inflación enorme de los resultados positivos para los tratamientos de Ejercicio Gradual y Terapia Cognitivo-Conductual: Can patients with chronic fatigue syndrome really recover after graded exercise or cognitive behavioural therapy? A critical commentary and preliminary re-analysis of the PACE trial[33]

Y como refiere el artículo publicado el 10 de enero de 2017 en el Journal of Neurology and Neurobiology Sci Forschen, en el que el autor concluye contundentemente: El análisis de los datos individuales de los participantes en el PACE Trial ha demostrados que la TCC y el Ejercicio Gradual son ineficaces y (potencialmente) dañinos, lo que invalida la asunción del modelo biopsicosocial, que está basado en opiniones. En consecuencia, la TCC y el Ejercicio Gradual no deberían ser utilizados como tratamientos (preceptivos) para el SFC/EM. Esto evitará el sufrimiento innecesario infringido a los pacientes por parte de sus médicos, que es el peor de todos los daños, como concluye Spence, y que es totalmente evitable.[34]

El equipo del Vall d’Hebron del Doctor José Alegre publicaba este meta-análisis sobre la eficacia de los tratamientos ofrecidos a pacientes de SFC/EM en el que concluía que ni el Ejercicio Gradual ni la Terapia Cognitivo-conductual son terapias con validez probada.Treatment and management of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: all roads lead to Rome[35]

Aunque son necesarias más investigaciones, actualmente las conclusiones de varios estudios apuntan a que la dieta juega un papel importante en el desarrollo de los síntomas del SFC, contrariamente a conclusiones de años anteriores.[9]

Las recientes evidencias de la existencia de algún grado de estrés oxidativo en los pacientes con SFC sugieren que varios antioxidantes podrían ejercer un efecto beneficioso. En esta línea, la suplementación con los antioxidantes glutatión, N-acetilcisteína, α-ácido lipoico, proantocianidinas oligoméricas, Ginkgo biloba y Vaccinium myrtillus se muestra prometedora, si bien son necesarios estudios clínicos para demostrar su eficacia pacientes con SFC.[9]

La intolerancia a los alimentos parece estar implicada en el desarrollo de los síntomas del SFC, si bien la información sigue siendo limitada. Las intolerancias alimentarias son procesos diferentes de las alergias alimentarias (mediadas por anticuerpos del tipo IgE), en los cuales la respuesta inflamatoria no es ni inmediata ni tan extrema como en la alergia alimentaria clásica, lo que hace muy difícil al paciente identificar los alimentos causantes.[9]

En 2001, se presentó un estudio en el que se mostraba que el 54 % de una muestra de pacientes con SFC había intentado modificaciones dietéticas no especificadas, de los cuales el 73 % obtuvo efectos beneficiosos en la reducción de la fatiga. Permanece sin aclarar si estas mejoras eran debidas al aumento de la ingesta de antioxidantes en la dieta o a la eliminación de ciertos alimentos.[9]

Una investigación publicada en The Lancet sugiere que la modificación de la dieta mediante la eliminación de alimentos que provocan intolerancias puede reducir la liberación de citocinas inflamatorias. Los investigadores demostraron que las personas con intolerancias alimentarias tenían niveles significativamente elevados de las citocinas inflamatorias interleucina-4, interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) tras la administración de productos lácteos y trigo. Los autores señalaron que esta elevación de citocinas puede ser la responsable de la aparición de los síntomas experimentados por los pacientes, tales como dolor de cabeza, mialgias (dolores musculares), dolor en las articulaciones y trastornos digestivos, y niegan la relación con patologías neuropsiquiáticas.[9]

Estos resultados desmontan estudios previos, en los que se habían hecho suposiciones falsas con respecto a la relación entre la intolerancia a los alimentos y el SFC, en los cuales sin realizar pruebas de eliminación y exposición a alimentos ni evaluar la presencia de marcadores inflamatorios, se concluyó que los pacientes con fatiga crónica que notaban intolerancias alimentarias simplemente manifestaban rasgos de somatización.[9]

Teniendo en cuenta que el SFC es un trastorno por exclusión y que se ha documentado la mejoría de los síntomas con la eliminación del trigo de la dieta, todos los pacientes deben ser evaluados sobre la presencia de una enfermedad celíaca (EC) no diagnosticada. La EC es una enfermedad subdiagnosticada en la población general,[9]​ que cursa frecuentemente con anticuerpos negativos,[23]​ únicamente con enteropatía leve y sin ningún síntoma digestivo. Las afectaciones neurológicas y las dificultades cognitivas pueden ser sus primeras o únicas manifestaciones.[9]

La evidencia sobre la eficacia de las terapias alternativas o complementarias, tales como la homeopatía, la acupuntura y la fitoterapia, es insuficiente.[27]


English Version / Versión en Inglés > Chronic fatigue syndrome


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